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海外检查不力，美国卫生部审计报告再批FDA
出自识林
2022-07-14
疫情爆发以来，FDA的海外检查屡遭批评，最近的这一次来自于自己的同行。美国卫生与公众服务部监察长办公室（OIG）的一份新报告指责FDA没有遵守其有关海外场地药品检查的政策，并提出改进建议。
OIG报告发现，FDA并不总是遵循其对海外场地开展有因检查的政策和程序，并且当FDA无法证明其首席检查员完成了所需的培训时，借口是“错放了文件”。OIG还指责FDA未能记录某些信息，例如是否宣布了检查，并且缺乏要求主管核实首席检查员是否完成培训的政策。报告称，FDA将其归咎于资源有限和“意外事件和复杂情况”。FDA官员告诉监察办，由于多次地点移动，放错了表明首席检查员符合培训要求的记录。
报告指出，随着过去在美国生产的药品正在走向海外，FDA的监管正变得更加复杂。根据OIG，74%的API生产商和54%的制剂生产商现在位于美国以外。尽管FDA于2017年开始对海外场地检查程序进行一些改变，但国会已经表达了担忧。报告表示：“我们建议FDA确定并实施其他替代方法，以提高其海外场地有因检查过程的及时性。我们还提出了报告中列出的其他程序建议。”
报告中发现的主要问题：
发布进口禁令和OAI跟进的时效性问题
报告中发现：（1）启动检查，（2）分类检查，（3）发布警告信，以及（4）召开监管会议的时效性在实施计划变更后有所改进。然而，在计划变更后进行现场检查的时效性并没有改变，并且：（1）发布进口警报和（2）对先前归类为OAI的被检查设施进行跟进的时效性在计划变更后没有改进（图1）
在海外场地有因检查中并不总是遵循其政策和程序
具体有4点：
1. 对于40%的海外场地有因检查，没有遵守与检查分类及时性相关的政策和程序
FDA并不总是根据其政策和程序中规定的时间范围对海外场地有因检查进行分类。在FDA的计划变更之后，FDA在68项海外场地有因检查中的27项（40%）没有在检查结束后90天内完成最终分类（图2）。
最终分类的延迟是由于首席检查员休假和资源限制，但这将延长监管行动的时间，可能导致设施长时间继续生产违反CGMP的药品，严重影响其安全使用。
2. 因海外场地有因检查而发出的警告信中，33%没有遵守与警告信及时性相关的政策和程序
FDA并不总是遵循其发布警告信的政策和程序。在FDA的计划变更后进行的海外场地有因检查中，有9次发出警告信。9封警告信中有3封 (33%) 是在检查结束日期后6个月以上发出的（图3）。
根据FDA的说法，由于资源有限，警告信并不总是及时发出。延迟发出警告信可能会导致无法及时向消费者和其他利益相关者告知有关设施是否cGMP合规。
3. 10%由海外场地药品检查引发的监管会议不够及时，未能遵循政策和程序
FDA基本上能够遵循其召开监管会议的政策和程序。FDA在计划变更之后，进行了20次海外场地有因检查，引发了16次监管会议。不过其中有2次监管会议是在检查后超过6个月举行的（图4）。这可能导致场地无法及时纠正其缺陷。
根据FDA的说法，这两次延迟的原因是：(1)FDA需要咨询微生物专家以准备监管会议；(2)监管会议涉及多个场地，导致准备监管会议所需的时间更长。
4. 未在企业检查报告中说明是否按照政策和程序宣告检查
FDA未能按规定在EIR（场地检查报告）中记录完整的信息，例如该检查是否已宣告（announce）。但是，在OIG开始审计后的2020年6月，FDA在其检查报告和跟踪系统中添加了一个必填字段，以跟踪检查是否已宣告。如果没有这些信息，FDA就无法评估场地的合规表现与检查宣告之间是否存在关联。
无法提供文件证明首席检查员在进行检查之前完成了所需的培训
具体来说：
- 六名首席检查员的培训记录不包括已完成所需培训的文件。
根据FDA的规定，检查员的主管负责确保其有资质进行检查，但并没有书面政策和程序要求主管核实被指派的首席检查员的培训是否足以开展海外场地药品检查。然而，这是一个漏洞。
根据FDA的说法，无法找到这些人员的培训记录。FDA官员表示，自2002年以来，已经多次移动硬拷贝记录，并对其电子培训系统进行了更改；因此，其中一些记录在此过程中被放错了地方。FDA还辩称，所有六名检查员都具备实施和领导检查的资质，因为他们拥有多年经验。但是，如果没有足够的检查员培训文件或主管的推荐，FDA无法准确确定哪些检查员具备进行检查所需的资质。
FDA的回复和计划
据OIG称，FDA认可这些建议，并承诺将努力提高其海外场地检查过程的整体及时性。FDA还表示将实施一个系统，以“更好地记录和跟踪调查人员的资质和认证”。报告称：“FDA还表示，正在设法减少编写和审查EIR所花费的时间，并正在对最终分类、发出警告信和召开监管会议的负责人进行工作量分析。”但是，FDA并没有给出时间表。
海外场地检查一直是FDA的主要话题。即使是在疫情前，2016年到2018年，由于FDA难以聘请新检查员，海外检查下降了约10%。
3月，国会提出了一项法案，要求FDA开展一项试点计划，以增加对海外场地药品设施的突击检查次数，该条款也包含在联邦预算法案中。该立法还将发布一份报告，以评估突击检查和日常检查之间的差异、实施突击检查的障碍以及平衡国内外药品检查竞争环境的挑战。
海外检查必将重启，也可能更加严格，国内企业应加强日常质量管理，随时做好迎检准备。
识林-雪杉
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