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亚硝胺杂质事件引发监管部门思考质量范式转变
出自识林
2019-10-12
接连在某些成熟的降压和抗酸药物中发现致癌性亚硝胺杂质意味着制药公司并不完全了解其产品。此类事件应引起监管机构的警觉，重新审视其老旧的质量评估模型，并转变药物杂质鉴定方法。这是 9 月 30 日至 10 月 2 日在爱尔兰都柏林举行的监管事务专家组织（Organisation for Professionals in Regulatory Affairs，TOPRA）2019 年度专题研讨会上的讨论。
在业界呼吁监管机构在药物开发和审评中采用人工智能等创新概念的背景下，欧洲委员会卫生与食品安全总司的药物政策、许可和监测部门副主管 Florian Schmidt 在会上表示，重要的是不要忽视持续存在的问题，例如改善可负担性和药品生产监督的问题。“我们目前面临着在药品中检测出亚硝胺这样一个非常重大的问题”。这类事件引人思索：“我们的质量体系是否足够强有力，可以尽早发现此类问题。”
Schmidt 解释指出，他在关于使用人工智能和算法的讨论中提出亚硝胺问题，是“为了反思制造商的能力，制造商应对其产品负全部责任”，包括质量相关方面。他表示，亚硝胺事件意味着必须询问“公司是否完全了解他们所生产的产品”还是仅仅“依赖第三方供应商”而失去了其对产品的控制。Schmidt 表示，将来更多地依赖人工智能可能会产生相同的后果，例如，可能需要询问上市许可持有人是否理解产品临床开发中内置的算法。这是与质量相关的“相当标准的问题”，但可能必须随未来发展而转变问题的具体内容。
亚硝胺事件是跨国供应链带来的全球性问题。根据 Schmidt 的说法，这凸显了一个事实，即，通过允许更多的多元化和更多的参与者进入药品生产系统，创造了新的风险和挑战，“而我们不得不努力为这些问题寻求答案。”
Schmidt 称赞了欧盟对亚硝胺事件的反应方式，其中包括欧洲药品管理局（EMA）要求包括化学合成原料药在内所有药品的申办人审查其产品中是否存在亚硝胺，并检测所有有风险的产品。EMA 还正在制定有关预防药品中亚硝胺的指南，并正在研究服用抗酸雷尼替丁药物的患者是否有任何危险。尽管现在有一些公司主导的雷尼替丁召回，但大多数欧盟国家还持观望态度等待 EMA 在欧盟范围内的调查意见。
EMA 科学委员会监管科学策略部门负责人 Anthony Humphreys 解释指出，监管机构之间已经达成共识在全球范围内对此问题进行调查。“这是我们必须与制药商和行业共同完成的工作，因为涉及到已确立安全性且在 40 到 50 年的时间内被大量使用的药品，患者对监管体系的信任已危如累卵”。Humphreys 认为，亚硝胺事件将涉及“非常繁重的调查”，并且调查“可能会以多种不同的方式开展”。他表示，这一事件“敲响了警钟，我们也许应该回顾一下我们在 70 年代、80 年代和 90 年代开发的模型中有关杂质鉴定的方法，我们现在有着来自 ICH 的非常好的指南文件”。
雷尼替丁中亚硝胺杂质是美国一家在线药房 Valisure 在进行常规检测后发现的。Valisure 解释其使用“在哈佛和耶鲁大学培训的科学家”开发的“基于激光的技术”来验证其分发的每批药。【雷尼替丁因含 NDMA 在多国被禁，不只是杂质污染那么简单？ 2019/09/25】 Humphreys 表示，这不是第一次有人对药品使用非常敏感的分析方法“并发现了我们并不希望存在于药品中的一些物质。”他解释指出，有些“非常高科技的检测类系统能够探测出不在主流系统（例如，成品控制或药典控制）检测范围内的物质，这每次都会给我们带来挑战。”这些挑战并非欧盟系统所独有。Humphreys 表示，“我们处于全球供应链时代，我们都知道大部分原料药是在哪里生产出来的，因此我们需要全球应对”，但这确实是说易行难。
Humphreys 和爱尔兰卫生产品监管局的 Lorraine Nolan 则都认为，亚硝胺事件将导致质量范式发生变化。Nolan 表示，“我们看到越来越多的质量缺陷和生产事故，并且越来越多地看到原料药出现问题。尽管这些许多问题共同导致的结果，但我认为我们应研究这一领域的范式变化。”
Humphreys 表示，鉴于监管机构不断面临采用创新方法来处理涉及先进疗法、连续制造和数字化控制的质量问题的挑战，这方面的全部对话“都很有趣”，所有这些都涉及到脱离更为经典的方法。“一方面，我们被要求考虑新事物，但另一方面，完善的风险管理方法金标准仍存在一些问题，这些问题引发我们必须不断询问：这个事你怎么看?”
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参考资料 Vibha Sharma. Nitrosamine Episode Could Lead To Paradigm Shift In Quality. EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines. EMA. 识林资讯：雷尼替丁因含 NDMA 在多国被禁，不只是杂质污染那么简单？ 2019/09/25
