首页 > 资讯 > 从两篇公开文献看 FDA 和医学专家对早产治疗药撤市的辩论

出自识林

2020-11-17

上个月识林报道了美国 FDA 提议撤销对 AMAG 制药公司早产预防药 Makena（己酸羟孕酮）的加速批准。【从最新加速审批撤销提议看 FDA 对程序完整性的解释】紧接着 AMAG 公司提出不服 FDA 的撤销建议，提请召开公开听证会探讨撤销问题。【周末杂谈：加速批准与缓慢撤销】后续将由 FDA 局长决定是否批准听证请求，并最终决定是否撤销对该药的批准。

11 月 3 日，在同一期《新英格兰医学杂志》上发表的两篇观点文章，从正反两个方面表达了有关是否应该撤销 Makena 的意见。

第一篇是由 FDA 药品审评与研究中心（CDER）新药办公室（OND）药品审评 III 部（ODE III）骨、生殖和泌尿科产品处临床团队负责人 Christina Chang 医学博士及其同事撰写的题为“Makena 的撤销 — FDA 药品审评与研究中心的提议”的文章[1]。Chang 表示，“我们同情那些有复发性早产风险的女性，早产可能导致新生儿死亡或重大的终身健康问题，但在市场上保留一个未证明对这种用途有效的药物并不能保护或促进她们的健康。”

Makena 的加速批准是基于 002 号试验的成功，002 号试验是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，该试验表明，己酸羟孕酮降低了在单胎妊娠且之前有过早产史的孕妇在妊娠 37 周之前分娩的比例。但是该试验的设计不足以确定该药是否会对新生儿产生获益，FDA 认为这才是该药具有临床意义的关键。尽管缺乏关于新生儿结局的证据，FDA 仍继续加快审批，但要求 AMAG 开展批准后的确证性试验来研究新生儿结局问题。

一项名为 003 号试验的确证性研究招募了来自 9 个国家的 1708 名女性接受 Makena 或安慰剂治疗。研究共有两个共同主要终点：妊娠 35 周之前分娩以及具有与早产有关的六种不良健康结局中至少一种的新生儿比例。003 号试验未显示出对早产或新生儿结局的获益。具体而言，使用 Makena 的女性在 35 周前分娩的百分比为 11%，使用安慰剂的女性为 12%，这一差异没有统计学意义。当查看在 37 周之前分娩的比例时，安慰剂和治疗组具有相似的结果。对于新生儿的健康结局，Makena 和安慰剂组结果几乎相同。

而另一篇题为“早产和 17 OHP — 为什么 FDA 不应该撤销批准”的文章[1]，作者是波士顿麻省总院母婴医学专家 Michael Greene 医学博士及其同事，表达了不同的看法，认为在确证性试验中，不同的研究人群具有很大差异，黑人女性比例较低，可能是有效性改变的原因。他们敦促 FDA 不要撤销 Makena 的批准，并指出撤销行动将“使非常脆弱的美国女性人群在这种妊娠并发症中处于高风险之中，而绝对没有可用的治疗选择。”

CDER 官员则在其文章中回答了这一问题。文中写道，CDER 如何看到被良好执行的随机试验的矛盾结果？尽管进行了多次分析，但即使在 003 号试验中仅针对美国女性、黑人或非黑人女性，或者高危女性，我们也无法协调这些不一致的发现。因此，我们不能将不同的结果归因于患者人群的差异或患者风险等级的差异。此外，003 号试验的大小几乎是 002 号试验的四倍，并且有足够的能力检测到相似的相对风险降低，即使在经常性早产发生率大大降低的情况下。因此，我们不能将 003 号试验中的有效性不足归因于试验设计能力不足。

此外，在 Makena 和安慰剂组中，达到 003 号试验有效性终点的参与者比例实际上是相同的。在亚组分析（包括基于种族和其它风险因素的分析）中也观察到了治疗效果欠缺的趋势。如果在最初的上市申请中出现两个试验结果不一致的情况，我们将得出没有足够证据证明其有效性的结论。同样，CDER 现在没有足够的有效性证据来支持继续将 Makena 推向市场。

[1] Chang, C. Y., Nguyen, C. P., Wesley, B., Guo, J., Johnson, L. L., & Joffe, H. V. (2020). Withdrawing Approval of Makena—A Proposal from the FDA Center for Drug Evaluation and Research. New England Journal of Medicine.

[2] Greene, M. F., Klebanoff, M. A., & Harrington, D. (2020). Preterm Birth and 17OHP-Why the FDA Should Not Withdraw Approval. The New England journal of medicine.

作者：识林-蓝杉
识林^®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。