首页 > 资讯 > 依那西普生物类似药获专家会审一致通过

出自识林

2016-07-15

生物类似药批准路径对于FDA咨询委员会来说一直崎岖不平，许多咨询委员会成员表示对依赖分析相似性作为批准依据的观念感到不适应，即使FDA努力确保只有最坚实的申请才能走到专家会审阶段。但美国FDA关节炎咨询委员会7月13日对Sandoz公司的GP2015的会审在许多方面是一个分水岭，因为FDA的外部专家不仅接受了生物类似性的概念，还深入辩论了申请的技术优点。GP2015是Amgen公司肿瘤坏死因子（TNF -α）受体阻滞剂Enbrel（依那西普）的生物类似药。委员会成员一致投票（20-0）同意整体证据支持该产品对所有Enbrel适应症的批准。

FDA审评人员确定GP2015的数据能够证明外推，Sandoz希望其生物类似药标签包含所有Enbrel的适应症：类风湿性关节炎、两岁及以上患者中的多关节幼年特发性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎，以及18岁及以上患者中的斑块状银屑病。Sandoz仅在斑块状银屑病方面对产品开展了临床研究。

在Sandoz回答了有关与美国许可的Enbrel相比较的数据问题之后，FDA表示Sandoz的生物类似药与Amgen的Enbrel高度相似。Sandoz公司通过提交证明其对分子的错综复杂的理解，避免了GP2015可能存在的有损等效性的问题。结果似乎消除了FDA审评人员的担忧，他们确定了GP2015与其参照产品美国许可的Enbrel高度相似。这对于生物类似药研发是一个潜在的案例研究，显示了申办人可以通过掌握生物类似药和参照产品的特征解决监管机构提出的问题。在这一案例中，FDA审评人员指出TNF -α中和数据显示GP2015与美国许可的Enbrel统计学上不等效。Sandoz设计了另一实验来解决这一问题。

FDA在简报中表示，“由于对含有不正确的二硫键的产品相关杂质和效价之间结构-功能关系的理解，申请人得以根据与体内血液环境一致的体外氧化还原条件建立计算效价模型。使用这一模型，证明出GP2015和美国许可的Enbrel在统计学上等效。”

FDA一再表示，已经对计划如何审评和监管生物类似药作了说明，申办人应尽可能的理解他们的分子和参照产品的特征。FDA还表示强有力的分析表征数据可在生物类似药研发中减少对临床研究的需求。FDA在其简报中表示，Sandoz提交的证据表明GP2015与Enbrel高度相似，尽管在临床上非活性成分存在细微差异，产品之间没有临床意义的差异。

Sandoz开发效价模型回答等效性问题

GP2015分析表征的不确定性几乎引发了产品的外推问题，委员会讨论了蛋白质错误折叠问题是否足够不确定以至于需要再三考虑对生物类似药关于所有Enbrel适应症的批准。

FDA在其委员会简报文件中指出，在审评期间尤其是在体外TN F-α中和测定后，GP2015出现一个表征问题，由此引发出生物类似药没有在统计学上等效于美国许可的Enbrel的发现。FDA要求Sandoz“进一步探索T7肽水平和效价之间的关系，以及不正确的二硫键是否可以在体内或设计用于模拟血液中体内条件的体外条件下正确地变化。”Sandoz必须设计另一模型来解决该问题并对产品建立事实上的等效。

Sandoz开发了计算效价模型，用以确定“GP2015、美国许可的Enbrel和欧盟批准的Enbrel经校正后的效价”。这些检测表明，当与美国许可的Enbrel相对比时，GP2015的平均差90%置信区间很好的处于等效限度内，也证实了GP2015与欧盟批准的Enbrel以及美国许可的Enbrel与欧盟批准的Enbrel的有利对比。FDA表示，新的数据支持以下结论：GP2015与美国批准的Enbrel高度相似，科学的分析部分在美国许可的Enbrel和欧盟批准的Enbrel以及GP2015之间建立起关联从而“证明了使用欧洲批准的Enbrel的临床和非临床研究产生的比较数据的相关性”。

国立糖尿病、消化道和肾脏疾病研究院资深研究员Yihong Ye表示，目前还不清楚GP2015蛋白质的错误折叠是否会引发毒性问题。Ye的专长领域是蛋白质质量控制。Ye表示，“这里的问题是对患者长期施用有这种错误折叠的产品是否将会在未经试验的疾病情况下发生不良反应。如果我们想要将申请外推到其它疾病，我认为会有一定距离。我想应该更加谨慎。”

FDA表示，类似的蛋白质错误折叠问题也曾在Enbrel中见到过。但Ye反驳表示，Amgen证实了Enbrel没有出现相关的不良反应。“在所有疾病中使用的参照产品已经就每种情况进行了研究，而Sandoz试图基于一个临床情况的试验外推适应症，并希望外推到其它情况。但他们没有关于其它情况的数据。”FDA使用Enbrel的历史争辩表示Sandoz不需要对GP2015重复那些试验。药品质量办公室生物技术产品办公室主任Steven Kozlowski表示，Sandoz分析的许多生产批发现了问题，这一问题以类似的方式发生在两个产品中。他还表示，期待GP2015未研究的适应症具有特有的不同结果是不可能。Kozlowski表示，虽然错误折叠有细微不同，但疾病特异性的错误折叠的可能性较小，没有通过所有这些测定检测到的不同方式的错误折叠似乎不太可能只在其它适应症中出现。

Ye最终同意数据是稳健的，毒性的可能性较小。

这样的交流是FDA一直希望能在生物类似药会审期间看到的对话。Kozlowski过去曾表示，FDA希望引导委员会的讨论更倾向于分析表征问题而不是临床数据。

金字塔策略

Sandoz公司全球研发负责人Mark McCamish表示，公司的金字塔战略已经成功地用于其它研发项目，包括FDA许可的首个生物类似药Zarxio。该项目对在分析、非临床、药代动力学和临床水平方面比较生物类似药和创新生物制剂采用了全面的方法。他表示“生物类似药的研发需要转变模式”，根本的变化不仅需要被生物制药行业接受，如果这些产品成功上市的话，还应被处方团体接受。

适应症外推对于生物类似药申办人是一个重要概念，部分原因是限制了用于批准的临床研究。但对于一些患者团体和其他利益攸关方来说仍然仅是一个概念，他们希望能有更多信息关于生物类似药在未经研究的适应症方面是否将会像参照产品的表现一样。通常情况下，医生关注药物的临床方面：如何使用、适用于何种疾病、建议剂量和不良反应，所有这些都是通过临床试验确定的，每个适应症通常需要两个临床试验。但生物类似药的目标不是建立安全性和有效性，因为这些工作已经由原研商做过了，而是证明生物类似性。“生物类似药的研发将世界颠倒了过来。”生物类似药研发中，分析是金字塔的基础 — 判断产品与原研生物制品相似性的基础，而临床确证位于金字塔顶部，PK和非临床内容居中。但这一概念“对于我们来说将是与医生沟通的持续挑战。”

事实上，他指出，FDA关节炎咨询委员会中的一些成员在前一天对阿达木单抗生物类似药的会审中，对于掌握如何确定生物类似性的概念还存在困难。因此在观察了前一天的会议之后，Sandoz公司修改了其演示文稿以澄清一些细节。Sandoz公司首次定义了其研发目标，包括深入理解原研分子及其质量或物理化学属性，以及原研产品的批间变异性。然后将显著变异性和重要性对应到质量属性中，并定义了“目标框架”。之后，系统地将生物类似产品跨越细胞系、生物工艺和药品开发，与品牌生物制品相匹配，建立基于物理化学、生物和功能特征的相似性。

产品外推，而不是适应症

鉴于FDA敦促企业不要研究每一个适应症 — 追求单一使用不是生物类似药的正确方法，因为这增加了研发的时间和成本，而违背了这些产品的主要目的：价格实惠的生物制品。McCamish表示，Sandoz的方法不是从一个适应症外推到另一个，而是从一个产品外推到另一个。他指出，Amgen公司的Enbrel是TNF-α受体阻滞剂，其所有获批适应症的抗炎作用机制相同。因此，Sandoz公司认为将GP2015在斑块状银屑病方面的临床数据外推到Enbrel的所有其它获批适应症在科学上是有根据的。

专家小组成员、Thomas Jefferson大学医学院胃肠道肿瘤科主任Scott Waldman表示，“所有这些适应症都是TNF-α介导的。作用机制是相同的。因此鉴于我们已经听到的大量数据，分子分析上和临床表现上的高度相似属性，于我而言基于它们的相似性和相同的作用机制，外推是合理的。”专家小组成员、北达科他州立大学药学实践教授Donald Miller，称赞了在会议上关于为什么数据应在产品之间外推而不是适应症之间的“教育”，“我完全信服。”

剂型差异是否会影响市场提升

Sandoz还面临着可能会影响其销售策略的GP2015剂型差异。FDA在简报中表示，GP2015制剂将使用与Enbrel相同的25mg/0.5mL和50mg/1.0mL剂量通过预充式注射器或自动注射器注射施用。但Enbrel还可以作为冻干粉装在多用途玻璃小瓶中用于复水。FDA在简报中表示，此次GP2015尚未作为冻干产品开发。多用途制剂的缺乏可能会对产品最终进入市场的市场提升产生不利影响。

Sandoz有望率先获得两个生物类似药许可

可能因为等效性问题，GP2015的会审安排似乎稍有延迟，根据2015年8月的申请递交日期，目标日期本应在6月。尽管有明显的延迟，Sandoz仍有望成为首个拥有两个在美国获批的生物类似药的申办人。Zarxio（Amgen公司Neupogen[非格司亭]的生物类似药）是在美国获批的首个生物类似药，并且是目前市场上唯一一个生物类似药。Sandoz公司还持有一件关于培非司亭的未决生物类似药申请，参照产品是Amgen公司的Neulasta，但该申请也可能出现延迟。

整理：识林-苜蓿
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