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阿达木单抗生物类似药获专家会审一致通过
出自识林
2016-07-14
美国FDA关节炎咨询委员会7月12日一致投票决定支持Amgen公司对AbbVie公司的重磅生物制品Humira（阿达木单抗）的生物类似药 ABP501。
在来自FDA审评人员的积极审评意见的简报
然而，鉴于会议中的讨论，一致通过的投票令人诧异。
专家小组超过半数是医生，很多人表示他们不确定应如何解释分析数据，关注临床数据的强度，并对未经临床研究的适应症的外推概念感到不安，尤其是炎症性肠病的外推。最后，Amgen对于ABP501和Humira之间结构和功能相似形的分析表征的重要性和强度，充分说服了专家小组成员，来自三向药代动力学 研究以及在类风湿关节炎和斑块状银屑病方面的比较临床试验数据仅起到了支持作用。专家小组代理主席，Brigham妇女医院的风湿病学家Daniel Solomon表示，“FDA的团队尝试（但我不确定他们做到了）教育我们剩下的人关于分析数据的重要性，以及他们一直在思考的框架比我们所汇总的更久更深入。”
尽管投票一致赞成，关于在生物类似药批准后应如何跟踪不良反应 方面也引发了大量问题。宾夕法尼亚大学药学院教授David Margolis在对自己的赞成票作解释时表示，“我对我们仍依赖被动系统来追踪不良反应感到震惊。”许多专家小组成员还强调了进一步教育公众和更多医生关于生物类似药和批准路径是如何工作的重要性，尤其是其中一些外部专家要求重复解释围绕生物类似药批准相关的法律。
FDA不需要遵循来自外部专家小组的任何投票，虽然在大多数情况下FDA都会听从专家小组的决定。另外，尽管获得专家会审通过可能使得ABP 501在9月25日使用者付费目标日期之前获批，但鉴于AbbVie声称其专利产权将保护重磅TNF抑制剂直到2022年或更晚之前免受生物类似药的竞争，生物类似药上市的时间似乎远远无法确定。
上市后监测要求
一些专家小组成员希望能获得基于数据外推的许可知识方面的更多保证。他们在批准建议上增加了对于基于外推获得许可的适应症需加强药物警戒和上市后研究的呼吁，尽管FDA官员表示生物类似药将会面对与其它产品相同的药物警戒要求标准。
宾夕法尼亚州立药学院风湿病学家Therese Wolpaw表示，“我觉得分析研究是非常强有力的。我开始明白可以采信这种力度的分析证据并用于外推。我认为我们应该从事持续质量改进，”并通过上市后研究“了解外推的效果。”
宾夕法尼亚大学生物统计学家Warren Bilker表示，他认为临床研究清楚地证明了在风湿性关节炎和银屑病方面的生物类似性。“但，我对外推感到担心，强制上市后监测和对该药和其它生物类似药所有外推适应症在安全性有效性方面的主动监测研究是重要的。”
在2月9日对美国第二例生物类似药Inflectra（Janssen公司TNF抑制剂Remicade[英利昔单抗]的生物类似药）的专家会审上，FDA同样拒绝了对于有外推适应症的生物类似药特殊的上市后要求的概念。
外推争议仍未消解
对ABP501的专家会审标志着FDA第三次将生物类似药申请交到外部咨询专家手中。在对Inflectra和Zarxio的专家会审中，专家小组成员挣扎着去理解十分重视分析表征数据而不是临床数据的简化路径，以及对未开展临床研究的适应症的许可中外推的使用。
这种挣扎再次在ABP501的会审中出现。
专家小组成员总体上同意FDA审评人员关于来自分析研究的证据支持证明ABP501与美国许可的Humira高度相似，尽管在临床上非活性成分存在细微差异。他们也总体上同意ABP501和Humira在类风湿性关节炎和银屑病方面没有临床意义的差异。然而，他们不确定分析和有限的临床数据到底能坚持多久，尤其是对于未经研究的用途。
Thomas Jefferson大学临床药理学家Scott Waldman质疑，对阿达木单抗对炎症性肠病的作用机制是否足够了解，从而可以不经过这类患者中的临床对比而直接由分析对比获得许可。“我不清楚的是炎症性肠病的未知作用机制以及对于这一适应症我们没有桥接到临床活动的事实。于我而言，残留的不确定性不会基于临床上有意义的方式的作用机制而降低。”
专家小组成员还提出了对外推到儿童人群的担忧。密歇根大学儿童炎症性肠病专家Jeremy Adler表示，“尽管ABP501与Humira在分析和结构上相似，但儿科药代动力学和其它临床数据的缺乏使得外推到儿科患者需要鼓起巨大的勇气。”
分析数据驱动的决策
FDA官员发现自己不得不再三解释在生物类似药研发模式中分析表征数据与非临床、临床药理学和旨在解决剩余不确定性的比较临床研究的重要性。
Wolpaw表示，“为什么FDA认为从分析、PK和有限的临床数据直接跳跃到外推是合理的。这对我而言是根本性问题。”
FDA临床团队负责人Nikolay Nikolov表示，“我们已经审评了数据，我们相信两个分子是如此相似使得我们可以依赖参照药品的安全性和有效性。”“这确实是生物类似药途径的前提。这些都不是我们一无所知的新分子。我们对这些分子了解很多。这次提请讨论的生物类似药，我们认为是高度相似的，或者相似型足以让我们相信对所有适应症的作用机制是相同的。这样的相似性是由临床药理学揭露的数据和额外的临床研究中的临床数据支持的。”“并不是由临床数据驱动我们的决策。”
Wolpaw回应表示，“我认为问题的关键是你面对的是临床医生，而你却要求我们在我们的擅长的领域之外做出判断。”
Nikolov反复重申早期意见，FDA曾试图要求有丰富专业知识的专家小组成员，包括产品质量、临床药理学、风湿病、肠胃病和皮肤病。
在投票中，一些委员会成员表示他们在理解生物类似药模式方面的挣扎反映了针对一般公众的教育活动的强烈需求。堪萨斯城儿童慈善基金会儿科风湿病专家Mara Becker表示，“我们掌握与理解生物类似性的目的和途径是如此的困难。向公众传播的努力对于生物类似药的发展是非常重要的。”
会议结束后，FDA治疗用生物制剂助理主任Leah Christl承认，生物类似药路径对于早期咨询委员会一直有一个学习曲线。“随着时间的推移将会变得不同，但现在对于每个人来说都比较新。”
FDA审评意见是否让咨询委员会成为橡皮图章？
FDA对早期生物类似药申请召开咨询委员会的决定可以视为对Amgen的ABP501能否像之前两个先驱者一样达到获批阶段的强有力的预测。
FDA在关节炎咨询委员会7月12日关于ABP501的会议之前发布的简报，表明没有理由认为该产品不会追随Sandoz公司的Zarxio（Amgen公司Neupogen[非格司亭]的生物类似药）和Celltrion公司的Inflectra（Janssen公司TNF抑制剂Remicade[英利昔单抗]的生物类似药）的脚步。像Zarxio和Inflectra一样，ABP501获得FDA审评人员的全部认可进入咨询委员会。尽管到目前为止仅限于三种产品，但这种模式表明了，当涉及到生物类似药时，FDA还没有准备好在公共论坛向外部专家提问，因为似乎还不会有答案。
FDA关于ABP501的简报于7月8日发布，大体上是针对Amgen首个生物类似药申请分析、药代动力学和临床对比数据的稳健性和程度的精彩审评意见。
FDA表示，“考虑到全部证据，Amgen提交的数据支持证明ABP 501与美国许可的Humira高度相似，尽管在临床非活性成分方面有微小的差异。”Amgen的数据还“支持证明ABP501和美国许可的Humira之间在产品安全性、纯度和效力方面没有临床意义的差异”，支持证明风湿性关节炎和斑块状银屑病适应症研究的生物类似性。此外，Amgen“提供了广泛的数据包解决数据外推以支持Humira标签上其它使用条件的生物类似性的科学考量”。
质量属性方面的“细微差异”
Amgen正在寻求对Humira标签上目前不受专营权保护的总共七个适应症的许可：类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎（四岁及以上）、银屑病关节炎、强制性脊柱炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和斑块银屑病。
FDA要求委员会讨论分析数据是否支持证明临床上非活性成分的细微差别，以及ABP501和Humira在已进行研究的风湿性关节炎和斑块状银屑病适应症方面是否存在任何临床意义的差异。专家小组还会讨论数据是否提供了支持外推到Humira标签上的其它适应症的科学理由。在权衡上述问题时，小组成员将不得不决定是否赞同FDA在简报中关于ABP501和Humira之间在分析、次要疗效重点和免疫原性数据方面的少量差异是的微小的，没有临床相关性，并且不排除发现生物类似性的观点。（专家会审问题草案
FDA对分析相似性数据的审评发现一些检测表明了ABP501和Humira在两个质量属性：电荷异质性和糖型方面的细微差异。FDA表示，“然而，这些细微差异并不能排除对ABP501和美国许可的Humira之间高相似性的证明。当ABP501与美国许可的Humira相比较时，这些细微的差别可能影响的生物学功能仍在美国许可的Humira的质量范围内。”
FDA表示，Amgen的数据证明两种产品的氨基酸序列是相同的。另外，“反映美国许可的Humira主要作用机制的TNF-α结合和中和活性是相似的……支持证明ABP501具有相同的作用机制。”
FDA指出，要求Amgen公司提供的更多有关作为在炎症性肠炎病中潜在作用机制的逆向信号评估的数据，在撰写简报时仍未拿到。
简报中指出，“这些数据如果确定是充分的话，将进一步支持证明ABP501与美国许可的Humira高度相似，尽管临床上非活性成分存在细微差异。另外，还将支持证明ABP501和美国许可的Humira对于寻求许可的适应症具有相同的作用机制，该作用机制已经达到已知的或可以合理地确定的程度。”
FDA还发现，Amgen的分析和临床药代动力学数据在ABP501和美国许可的Humira以及欧盟批准的Humira之间建立了充分的科学桥梁，证明了依赖欧洲产品的比较临床数据。
两个比较临床研究
Amgen的申请包括来自着眼于有效性、安全性和免疫原性的两个比较临床研究的数据。
研究262的设计考虑了FDA的意见，是一个ABP501和美国许可的Humira的随机、双盲、比较试验，包括526名患有中度至重度类风湿性关节炎且对氨甲蝶呤应答不充分的患者。主要终点是留在研究中的患者比例以及第24周达到美国风湿病学会20%（ACR20）的反应率。FDA表示，“ABP501约有71.2%的随机患者，美国许可的Humira约有72.1%的随机患者是ACR20应答者，两种治疗方法之间的估计绝对差为-0.4%（90%置信区间[CI]：-6.8%，+6.1%）。90%CI成功地排除在FDA已经确定合理的±12%相似度范围内。”
研究263是一个ABP501和欧盟批准的Humira的随机、双盲、比较试验，包括350名患有中度至重度斑块状银屑病的患者。这一研究完全在美国之外开展，没有任何来自FDA的设计意见。主要终点是在第16周银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）改善的百分比。FDA表示，“在ABP501和欧盟批准的Humira两组中的PASI改善平均百分比是相似的（80.9%对83.1%），相应的差异90%置信区间（-6.6,2.2）也在预先规定的±15%范围内。”
FDA观察到在银屑病试验中的一些次要终点的点估计值，相比欧盟批准的Humira，ABP501的应答倾向于较低响应。但，“FDA认为这些结果很可能因二分化结果放大的分布变化而混淆。此外，ABP501和参比制剂Humira之间没有分析、药代动力学或免疫原性差异来解释在次要终点中观察到的趋势。”
FDA表示，两个临床比较研究没有发现ABP501与美国和欧盟版本的Humira之间在安全性方面的显著差异。
相似的免疫原性
FDA还认为数据足以支持ABP501和两种Humira制剂（美国和欧盟）之间相似的免疫原性。尽管来自探索性分析的结果表明，在对中和性抗体检测成阳性的患者中，在ABP501组的临床反应相比Humira组在数值上较低，但FDA仍得出这一结论。
FDA在解释这一发现时指出了几个重要考量因素，包括小样本量以及在试验早期已经出现的在治疗方面的明显差异，“当时受试者没有中和性抗体阳性指征，因此这些差异与中和性抗体状态无关。”
“鉴于这些额外的上下文内容，FDA不认为在临床反应方面明显的数值差异能够排除对ABP501、美国许可的Humira和欧盟批准的Humira之间没有临床意义的差异的发现。总的来说，这些数据不表明[抗药抗体]形成差异性地影响接受ABP501和Humira治疗的患者的安全性或有效性”。
更具经验的专家小组
ABP501会议为关节炎咨询委员会为期两天的TNF抑制剂生物类似药审查会议揭开了序幕。专家小组将于7月13日讨论Sandoz公司的GP2015，Amgen公司Enbrel（依他西普）的生物类似药。【有关Enbrel的生物类似药的专家会审意见请见明日报道】
在这两场会议结束后，关节炎专家小组就已经主持了前四个351(k)申请咨询委员会审查会议的其中三个。首个Zarxio的审查会议是由肿瘤药咨询委员会展开的。
ABP501的会审专家与评估Celltrion公司的Inflectra的咨询委员会成员有许多是相同的。出席ABP501会议的26名投票专家其中有12人也参加了Inflectra的审查。
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之后，对关于Amgen提供的数据是否可以外推到所有Humira的获批适应症，以及关于分析表征和相似性问题展开了大量讨论。投票结果是26-0，零票弃权。专家小组成员总体上同意FDA审评人员关于来自分析研究的证据支持证明ABP501与美国许可的Humira高度相似，尽管在临床上非活性成分存在细微差异。他们也总体上同意ABP501和Humira在类风湿性关节炎和银屑病方面没有临床意义的差异。表决进一步巩固了，当涉及到新生的生物类似药途径，任何进入咨询委员会阶段的申请代表着获得专家小组的支持和FDA的许可的机会。