关于批准后变更的监管，FDA定义了“已建立的条件”
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关于批准后变更的监管，FDA定义了“已建立的条件”
笔记 2015-07-02 2015年5月29日，FDA发布了指南草案《已建立的条件： 已获批的药品、生物制品需要报告的CMC变更》（Established Conditions: Reportable CMC Changes for Approved Drug and Biologic Products）。定义了术语：已建立的条件（Established Conditions，EC）。 FDA没有使用美国医药研究与制造商协会（PhRMA）推荐的术语——监管承诺（Regulatory Commitments），认为它是混淆的。EC 一词源自法规21 CFR 314.70(a)(1)(i)。涉及“批准后变更”、“药品生命周期”等话题，美国的行业协会、监管方在持续探讨，ICH Q12也有讨论。ICH Q12 名为“药品生命周期管理的技术和监管考虑（Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management）“，该指南尚处于专家协商阶段（Step 1），其概念文件（concept paper）和业务计划（business plan），于2014年9月获得ICH协调委员会通过。
FDA指南旨在建立监管EC的程序 这个指南草案是FDA对工业界提交的关于监管承诺变更请愿的回复。自2000年后的近些年，生产商/申请人接受、并在申报中融入了QbD范例。但却没有实现QbD带来的监管放宽的回报。反而，对于融入QbD的申报资料，审评员会向申请人要更多的支持性信息（supporting information）。 因为21 CFR 314.70(a)(1)(i) 规定：申请人若对申报资料中已建立的条件的变更，并且变更超出了原变量范围，必须通知FDA。不是Established Conditions的参数的变更，在生产商的质量体系（PQS）内变更即可，不需要报告给FDA。所以FDA定义了已建立的条件，并计划建立明确监管药品的Established Conditions的程序。申请人应在CTD申报资料中写明Established Conditions，FDA会审评确定。详细内容请看此页面。 通过指南草案对Established Conditions的定义，FDA旨在建立QbD监管放松的形式。FDA指南草案第II部分最后一段，表述了：FDA将进一步制定指南，对于企业证明了更稳健的质量体系的，可以减少变更报告的要求。 PhRMA对监管承诺的看法 2014年9月，在贝塞斯达，马里兰州举行的FDA联合药品质量研究学会（PQRI，Product Quality Research Institute）上，辉瑞的全球CMC副总Roger Nosal代表美国医药研究与制造商协会的期限关键倡议小组（PhRMA's Limited Duration Key Initiative Team，LDKIT）做了报告，介绍了监管承诺的提议，探讨了CMC审评和批准后变更步骤的现状问题，及LDKIT小组提出的解决方案。主要观点是：QbD能够更好地理解风险，并把建立适当的工艺控制。全面的控制策略基于两方面：监管承诺和质量体系。 Roger Nosal的报告，在FDA仿制药办公室的CMC高级审评员、QbD联络人Daniel Peng的报告之后，他引用了Peng的观点，“使用QbD作为减轻批准后变更申报负担的工具”。 其实早在2012和2013年，LDKIT小组已向CDER递交了白皮书“QbD的实施和应用”、“监管承诺和批准后变更管理”，并在第二个白皮书中给出了监管承诺的定义。在本次2014年PQRI会议前，Nosal向CDER递交了他的报告，概述了第三个白皮书的基本内容。PhRMA小组正在讨论第三个白皮书，并在2014年10月拟定。 FDA指南旨在建立监管EC的程序 2014年9月，Daniel Y. Peng在 FDA/PQRI 会上做了报告，右图是Daniel Y. Peng 展示的PhRMA给出的”监管承诺“定义，从幻灯片的其它页面，我们还可以了解到：
各方专家观点 [1] 已经发布的关于变更的指南，在实际运用中，会出现：当企业引用指南来支持变更请求的时候，FDA经常不同意，因为指南并没有涵盖具体变更。会导致：FDA受到了不必要的变更申请；或者企业因为申报压力，放弃持续工艺改进，或者放弃报告变更。若有该报未报的，将在检查时收到483。所以需要建立针对生产商具体品种、工艺的承诺或条件。【Industry's 'Regulatory Commitments' Concept Draws FDA's Interest, pink sheet, September 29 2014】 [2] 每件事都依靠解释，解释可能会被审评员和检查员挑战，那指南草案与现在状况岂不相似吗？【Bob Pollock】 [3] 2015年1月，CDER的药品质量办公室（Office of Pharmaceutical Quality ,OPQ）成立，其药品生命周期办公室（Office of Lifecycle Drug Products）肩负从生命周期方面统一原研药、仿制药的质量，管理批准后补充申请等职责。现在是合适的时机来讨论改进药品生命周期的管理。【FDA Official Says Time is Right for Exploring 'Regulatory Commitments' for Post-Approval Changes , pink sheet, May 28 2015】 [4] 对监管承诺的定义，每个人心中都有一个，我们听过两个极端的；有的认为“申报资料中的每句话都是监管承诺”，有的认为只有关键的表述是监管承诺，所以有这些种极端。PhRMA 白皮书草案对监管承诺的定义缺少特异性，也没有明确监管承诺和支持性信息的分界线。【Robert Iser，FDA OPQ的工艺与设施办公室工艺评价处主任、高级科学专家。2015年1月27日，在IPFAC 会议】 参考资料： 编译：识林-榛，识林-榕 适用岗位必读指南：
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