关于批准后变更的监管,FDA定义了“已建立的条件”
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关于批准后变更的监管,FDA定义了“已建立的条件”
笔记 2015-07-02 2015年5月29日,FDA发布了指南草案《已建立的条件: 已获批的药品、生物制品需要报告的CMC变更》(Established Conditions: Reportable CMC Changes for Approved Drug and Biologic Products)。定义了术语:已建立的条件(Established Conditions,EC)。 FDA没有使用美国医药研究与制造商协会(PhRMA)推荐的术语——监管承诺(Regulatory Commitments),认为它是混淆的。EC 一词源自法规21 CFR 314.70(a)(1)(i)。涉及“批准后变更”、“药品生命周期”等话题,美国的行业协会、监管方在持续探讨,ICH Q12也有讨论。ICH Q12 名为“药品生命周期管理的技术和监管考虑(Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management)“,该指南尚处于专家协商阶段(Step 1),其概念文件(concept paper)和业务计划(business plan),于2014年9月获得ICH协调委员会通过。
FDA指南旨在建立监管EC的程序 这个指南草案是FDA对工业界提交的关于监管承诺变更请愿的回复。自2000年后的近些年,生产商/申请人接受、并在申报中融入了QbD范例。但却没有实现QbD带来的监管放宽的回报。反而,对于融入QbD的申报资料,审评员会向申请人要更多的支持性信息(supporting information)。 因为21 CFR 314.70(a)(1)(i) 规定:申请人若对申报资料中已建立的条件的变更,并且变更超出了原变量范围,必须通知FDA。不是Established Conditions的参数的变更,在生产商的质量体系(PQS)内变更即可,不需要报告给FDA。所以FDA定义了已建立的条件,并计划建立明确监管药品的Established Conditions的程序。申请人应在CTD申报资料中写明Established Conditions,FDA会审评确定。详细内容请看此页面。 通过指南草案对Established Conditions的定义,FDA旨在建立QbD监管放松的形式。FDA指南草案第II部分最后一段,表述了:FDA将进一步制定指南,对于企业证明了更稳健的质量体系的,可以减少变更报告的要求。 PhRMA对监管承诺的看法 2014年9月,在贝塞斯达,马里兰州举行的FDA联合药品质量研究学会(PQRI,Product Quality Research Institute)上,辉瑞的全球CMC副总Roger Nosal代表美国医药研究与制造商协会的期限关键倡议小组(PhRMA's Limited Duration Key Initiative Team,LDKIT)做了报告,介绍了监管承诺的提议,探讨了CMC审评和批准后变更步骤的现状问题,及LDKIT小组提出的解决方案。主要观点是:QbD能够更好地理解风险,并把建立适当的工艺控制。全面的控制策略基于两方面:监管承诺和质量体系。 Roger Nosal的报告,在FDA仿制药办公室的CMC高级审评员、QbD联络人Daniel Peng的报告之后,他引用了Peng的观点,“使用QbD作为减轻批准后变更申报负担的工具”。 其实早在2012和2013年,LDKIT小组已向CDER递交了白皮书“QbD的实施和应用”、“监管承诺和批准后变更管理”,并在第二个白皮书中给出了监管承诺的定义。在本次2014年PQRI会议前,Nosal向CDER递交了他的报告,概述了第三个白皮书的基本内容。PhRMA小组正在讨论第三个白皮书,并在2014年10月拟定。 FDA指南旨在建立监管EC的程序 2014年9月,Daniel Y. Peng在 FDA/PQRI 会上做了报告,右图是Daniel Y. Peng 展示的PhRMA给出的”监管承诺“定义,从幻灯片的其它页面,我们还可以了解到:
各方专家观点 [1] 已经发布的关于变更的指南,在实际运用中,会出现:当企业引用指南来支持变更请求的时候,FDA经常不同意,因为指南并没有涵盖具体变更。会导致:FDA受到了不必要的变更申请;或者企业因为申报压力,放弃持续工艺改进,或者放弃报告变更。若有该报未报的,将在检查时收到483。所以需要建立针对生产商具体品种、工艺的承诺或条件。【Industry's 'Regulatory Commitments' Concept Draws FDA's Interest, pink sheet, September 29 2014】 [2] 每件事都依靠解释,解释可能会被审评员和检查员挑战,那指南草案与现在状况岂不相似吗?【Bob Pollock】 [3] 2015年1月,CDER的药品质量办公室(Office of Pharmaceutical Quality ,OPQ)成立,其药品生命周期办公室(Office of Lifecycle Drug Products)肩负从生命周期方面统一原研药、仿制药的质量,管理批准后补充申请等职责。现在是合适的时机来讨论改进药品生命周期的管理。【FDA Official Says Time is Right for Exploring 'Regulatory Commitments' for Post-Approval Changes , pink sheet, May 28 2015】 [4] 对监管承诺的定义,每个人心中都有一个,我们听过两个极端的;有的认为“申报资料中的每句话都是监管承诺”,有的认为只有关键的表述是监管承诺,所以有这些种极端。PhRMA 白皮书草案对监管承诺的定义缺少特异性,也没有明确监管承诺和支持性信息的分界线。【Robert Iser,FDA OPQ的工艺与设施办公室工艺评价处主任、高级科学专家。2015年1月27日,在IPFAC 会议】 参考资料: 编译:识林-榛,识林-榕 适用岗位必读指南:
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