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制药商应生成自己的元素杂质数据以符合 ICH Q3D
出自识林
制药商应生成自己的元素杂质数据以符合 ICH Q3D
2017-11-13
11 月 2-3 日由药品质量研究学会（PQRI）和美国药典（USP）主办的 ICH Q3D 的实施会议 上，专家表示，根据国际协调理事会（ICH）Q3D 元素杂质指南，制药商不应该依赖从辅料或原料药供应商那里获得的信息来完成所要求的风险评估。相反，他们应该依靠自己的内部检测计划或公开文献。另外，制药商还发现大多数产品远低于控制阈值（control thresholds）。会议上企业代表还介绍了在实施中涉及的工作量。
ICH Q3D 元素杂质指南于 2014 年 12 月发布，规定了 24 种元素的每日允许暴露量（PDE ）。该指南于 2018 年 1 月对于在美国、欧盟和日本的老产品生效。 【元素杂质要求在欧美的实施时间 - 2016/07/05】 指南呼吁制药商评估辅料、生产设备、原料药和容器密封系统在终产品中造成的杂质风险。有两种方法可以用来开展评估以确保元素杂质 不超过阈值：组分方法和终产品方法。在第一种方法下，制药商将评估药品每个组分中潜在的元素杂质。第二种方法下，制药商将评估终产品中潜在的杂质。ICH Q3D 规定在产品风险评估中考虑的要素包括已发表的文献、供应商信息和经验数据。
制药商必须在 2018 年 1 月 1 日截止日期之前完成其产品线中成千上万个老产品的风险评估。在会议上，诺华公司、罗氏、Teva 和 Apotex 公司介绍了他们在开展风险评估方面取得的进展。
从供应商处获得信息的困难
企业代表表示，使 ICH Q3D 的实施变得复杂的一个因素是难以从供应商处获得良好信息 。Apotex 公司的 Elisabeth Kovacs 表示，公司向 API 供应商发出了一份问卷，以查看他们的产品中是否含有 24 种元素杂质。公司发出了 400 多封问卷，在
40% 的供应商那里没有收到反馈，30% 收到良好反馈，其他 30% 得到正常反馈。Kovacs 表示，“作为制药商，我们发现自己处于左右为难的困境之中。我们必须符合监管期望，但 API 供应商没有向我们提供信息……现在根据供应商的反馈，他们似乎没有意识到或不明白需要什么。”
内部数据库
业界代表表示，在没有可靠供应商信息的情况下，制药商必须在内部生成元素杂质数据。诺华公司分析科学与技术全球负责人 Mark Schweitzer 表示，制药商必须生成自己的数据以补充无法从供应商处获得的信息 。例如，诺华现在有丰富的原料药内部数据，这在 2009 年是没有的。“那时候我们的知识有限。2009 年，关于元素杂质的数据并不是很多。我们只有很少的数据，但有巨大的担忧。”然而，现在情况已经发生变化，一些工厂正在收集超出必要信息的更多信息。寻求平衡是关键。
十年来诺华一直在进行原料药元素杂质筛选研究，Schweitzer 表示“这对我们的风险评估是有益的。我们的原料药有着丰富的历史。”到目前为止，诺华已经筛选了超过 100 种原料药的元素杂质。诺华随后将检测范围扩大到生产设备。内部评估使用和检查了各种各样的反应化学成分和 pH 谱、溶剂谱和极端温度，公司对大多数产品的检测量超过五批。诺华从研发到商业化都做了筛查。Schweitzer 表示，“我们可以绝对地说，由于我们已经完成了原料药检测，我们在生产设备中没有任何元素杂质。”
Schweitzer 表示，诺华已经能够利用这些内部数据为产品准备超过 2300 次独立风险评估。但开展风险评估的任务量仍然艰巨。他表示，“我们在 58 个国家拥有 67 所生产设施。我们拥有超过一万种辅料和原料药，来自多个供应商和多个生产场地，从小分子到大分子，有口服、注射、吸入、局部和眼科以及组合产品等广泛的产品。随着数据量的增加，我们的舒适度也随之增加。”然而，由于 FDA 尚未批准这些风险评估，目前仍没有结果。他表示，重大挑战应然是有关可接受的元素杂质产品风险评估的构成是怎样的。“这是正在进行的工作。我们将会做更多的评估。希望我们能从检查中得到首个反馈。我想看看我们是否在正确的道路上前行。如果不是，我们可以纠正。只有通过一次检查，我们才能找到什么是可接受的。”
最差情况组合平台方法
Roche 公司的 Helmut Rockstroh 同意制药商在内部收集数据而不是依赖辅料或 API 供应商提供数据这一点是非常重要的。他表示，“我们意识到我们会在供应商那里遇到困难，因此我们意识到我们必须做自己的辅料检测。”Rockstroh 表示，罗氏虽然比诺华小，但公司有一些非常大批量的产品。
罗氏开发了“按平台的产品最差情况组合”的平台方法。这些平台构成了不同产品、剂量规格、培养方式、灌装线和设备组合，例如低 pH 和辅料的高元素杂质负荷。如果这些“最差情况”组合不超过元素杂质阈值，那么没有理由认为低风险组合会超过杂质阈值。
Rockstroh 表示，企业还应利用已发表文献中的信息进行风险评估。例如，为确保容器密封系统 中使用的材料不会浸入产品中，制药商应查阅已发表的文献，而不是自行检测。例如，由容器密封系统专家 Dennis Jenke 发表的一篇文章显示，元素杂质浸入固体制剂的可能性极小，不需要进一步考虑，也不需要进一步检测。
Rockstroh 表示，最糟糕的事情就是为了检测而检测 。例如，由于浸出风险较低，因此检测钴和钯的钢制容器是没有意义的。“我的 OC 的人员会说‘不，让我们做吧，我们必须这样做。’但是如果你还有一百万个其它检测要做，那么多做无益反而有害。”
元素杂质风险较低
然而，在进行所有这些评估工作之后，结果显示，超出元素杂质阈值的产品数量可以忽略不计 。Schweitzer 表示，在 2300 次风险评估中，没有明显的元素杂质带入到药品中。“从我们的数据库来看，99.9% 的时间我们的检测没有任何东西，但这比 2009 年第一次检测要好。这是件好事。“
Teva 制药的 Orit Schwartz 表示，Teva 也发现药品中元素杂质的风险微乎其微。Teva 开展了 2500 多次风险评估。自 2016 年 6 月以来，Teva 提交了超过 90 件美国 NDA 和 ANDA 申请，40 件欧盟新药申请。Teva 的分析表明，在终产品检测或组分检测中，仅有 1.4% 的产品元素杂质超出了阈值的 30%。
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编译：识林-椒® www.shilinx.com 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
参考资料
