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对已获批产品元素杂质要求的实施建议
出自识林
2017-04-25
随着对于已获批产品的元素杂质要求实施日期的临近，尚未开始风险评估以使现有药品符合国际协调理事会（ICH）Q3D 元素杂质指导原则要求的企业最好现在就开始行动。
百时美施贵宝（BMS）公司分析化学家 Nancy Lewen 于 3 月 23 日在第三届 FDA/PQRI 促进产品质量年会上对于已获批产品元素杂质要求的实施给出了一些建议。她表示，强有力的风险评估可以帮助制造商更好地管理变更，从而不必默认自动对产品进行全面检测。
ICH Q3D 元素杂质指导原则于 2014 年 12 月发布，设定了 24 种元素的每日允许暴露量（PDE）限度。指导原则对于在美国、欧盟和日本的已获批产品将于 2018 年 1 月生效；对于在美国和欧盟的新产品申请已于 2016 年 6 月生效。具体实施时间表参见【元素杂质要求在欧美的实施时间-识林资讯 2016/07/05】
ICH Q3D 采用基于风险的方法来评估药品中元素杂质的存在。例如，制造商必须量化从容器密封系统、辅料、原料药、水和设备中到达最终产品的金属的风险。【FDA提醒企业控制来自设备和包装系统的金属杂质 - 识林资讯 2016/09/08】
风险管理应讲故事
Lewen表示，风险管理应该是动态文件，应该“讲故事”，并且有足够的信息来支持结论。制药商曾表示，在符合 ICH Q3D 指导原则方面更为困难的认为是开展风险评估而不是检测元素杂质。有效的风险评估的关键是“回到最开始，了解并清楚制造工艺的所有方面。”
在开展风险评估时要问的这些问题很重要：
- API 是如何制造的？所用的原料和催化剂是什么？
- 辅料是什么？是否是天然来源或开采的？
- 使用的加工设备是哪种类型的？
- 使用的水是什么质量的？
Lewen 表示，一个挑战是关于辅料的良好信息可能不可得，尤其是如果是天然来源或开采的。她介绍了来自矿山不同部分的不同批次材料的一个例子。“并不总是能够使矿井均质化，因此矿井中可能存在元素杂质也可能不存在。这些材料可能会因批次而异，这取决于在矿井中的位置。因此在开展风险评估时应牢记这一点。”对于使用这些辅料的制造商，可能需要收集更多数据，并且可能需要对终产品进行全面检测。
Lewen 表示，供应商成分变化是另一挑战，强有力的风险评估会有帮助。“如果你之前的供应商使用钯作为催化剂，现在他们找到了一种不必使用催化剂的方法，那么你或许能够将钯从你的监控清单中摘掉。同样，如果添加了某些东西，你可能需要将其添加进清单中。但是，在你使用基于风险的方法并检查了所有事项之后才能知道。不要跳过风险评估直接去检测。弄清楚你的工艺。”
风险评估还应该能够帮助管理供应商变更的。“与你的供应商交谈，询问他们在如何制造物料方面是否存在差异。你可能需要做检测也可能不需要。关键是要了解你的产品，而这些了解来自于风险评估。”
联盟辅料数据库
另一挑战是供应商拒绝提供辅料信息。为了解决这一问题，Lewen 表示，制造商可以在已发表的文献中自己搜索以权衡风险。或者他们可以使用由元素杂质制药联盟开发的辅料数据库，该数据库将很快公开。数据库组织者表示，该数据库将有助于对于已经检测的辅料减轻检测负担。数据库的“发展开始加快”。目前，数据库仅提供给捐赠资料给数据库的制造商使用。
Lewen 表示，开展这些风险评估的负担和成本将在接下来的道路上获得收益。通过风险评估，“你将会更了解你的工艺。你将能够在发展成为更大的问题之前识别潜在问题。”
开展风险评估也将使技术转让过程变得容易，因为对于分析检测已经有了一套模板。Lewen 表示“在 BMS，我们为每个技术转让设定了一套流程和模板。主要的区别就是不同物料，但验证要求和所有其它要求是一样的，所以这能够使分析实验室中的工作更加轻松。”理解工艺并限定风险还意味着“与毒理学家的讨论会大幅减少。”
整理：识林-椒
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