首页 > 资讯 > 吸入制剂与模拟方法报告会简报

出自识林

2018-12-07

11月28日，吸入制剂与模拟方法报告会举行，探讨如何借助数理建模和计算机模拟方法开展吸入制剂的仿制药开发，提高研发和注册的成功率、缩小人体内试验规模、并降低相应的成本。本次报告会由北京大学药物信息与工程研究中心举办，邀请了该领域的国内外专家、学者和企业创始人来分享他们的理念和经验。100余名来自制药行业、监管机构和大学的代表出席了报告会。

美国FDA CDER仿制药办公室定量方法和模拟处处长赵亮博士做了题为《复杂仿制药定量模型的发展》的报告。赵亮博士从“利用定量模型制作出高质量的医疗产品”为切入，强调了数学模型对仿制药研发审批的参考价值，尤其对于局部作用药物、复杂剂型、复杂给药途径产品有重要的指导作用。分别讲述了吸入制剂基于药代动力学（PK）、药效动力学（PD）和临床终点的生物等效性研究的特点、优缺点以及在何种情况下采用何种生物等效性评估方法。赵亮博士提到，2013年以前没有吸入制剂仿制药也没有仿制指南，到2018年一半以上有产品指南，并列举了目前发布的吸入制剂的特定产品仿制指南，介绍了关于吸入制剂目前四大方面的研究，展望了未来模型对于吸入剂的BE评估价值。赵亮博士的报告分享了FDA在仿制药建模领域的前沿研究投入和计划，以及美国利用数学模型评估或辅助评估吸入制剂的生物等效性的探索方向。

仿制药开发的集成建模系统

美国MedImmune公司统计科学资深总监、美国药典会（USP）统计专业委员会副主席杨鹤飞博士演讲的题目是《口服吸入和喷鼻制剂质量控制中的统计学考虑》。口服吸入和喷鼻制剂的质量通过评估两方面来控制：递药剂量均一性（Delivered dose uniformity，DDU）和空气动力学粒径分布（Aerodynamic particle size distribution，APSD）一致性。杨鹤飞博士讨论了FDA关于口服吸入和喷鼻制剂的监管指南，以及监管指南中推荐的检验方法。指出FDA1999年指南草案中两层级非参数限度检验方法的局限性，并通过介绍统计检验中常见的两类错误以及容忍区间的概念，引出参数容忍区间（Parametric tolerance interval，PTI）检验的概念，并通过统计学模拟，对比了USP检验、FDA检验以及PTI检验，说明了PTI检验在指示批次的正确处置方面更准确。具体介绍了双单侧容忍区间方法（Two One-sided Tolerance Intervals，TOSTI）的原理、过程和检验流程，并对比了TOSTI与USP<601>方法，证明了TOSTI检验可以同时控制药品的安全性和有效性。最后介绍了空气动力学粒径分布（APSD）的测量方法。杨鹤飞博士的报告为吸入制剂的质量控制提供了有力的统计学依据。

PTI方法与USP、FDA方法性能比较

苏州立生医药创始人李君宁博士做了题为《吸入制剂开发》的报告。李君宁博士的报告从自己的职业生涯讲起，强调了医药行业要保有自己的初心，把保障公众健康和对社会做贡献作为自己的目标。李君宁博士在吸入制剂行业有着丰富的经验，他指出口腔吸入和鼻腔给药制剂产品（Orally Inhaled & Nasal Drug Products，OINDP）仿制药开发和生物等效性研究存在着很大的挑战，目前FDA推荐使用证据权重法建立生物等效性，针对不同剂型的体外BE研究也有不同的设计方法。FDA已经批准了一些OPIDP仿制药组合产品，并对部分OINDP产品给出了特定产品指南。以信必可都保的定量吸入器（Metered Dose Inhaler，MDI）产品为例，指南详细介绍了建议的体外研究、药代动力学研究和临床终点研究方法，考虑了装置与配方，体外药物性能和局部给药与全身暴露的体内研究等问题。最后李君宁博士展望了FDA认可批准OINDP组合产品的新技术。

信必可都保MDI结构图

苏州玮琪生物科技公司总裁顾瑜演讲的题目是《SMI软雾吸入给药系统开发中能量转换的量化模型研究》。顾瑜先生首先对比了不同药物递送方式下的能量转化传递过程，引入到定量吸入器（Metered Dose Inhaler，MDI）、干粉吸入器（Dry Powder Inhaler，DPI）、喷雾器（Nebulizer，NEBU）、软雾吸入器（Soft Mist Inhaler，SMI）不同的能量传递方式，进而将MDI、DPI和SMI优缺点进行对比，从轻松吸入、药物高效沉积、易于操作携带、环保等方面得出“软雾吸入剂”符合对理想吸入剂的预期。随后，顾瑜先生具体介绍了双股自击喷射单元的量化模型，包括机械雾化喷雾原理、喷嘴设计参数以及数学模型的建立，并通过软件演示了不同参数下如何进行模型的仿真分析和计算。顾瑜的报告展示了量化模型仿真分析方法在未来吸入给药系统的装置研发中大有可为。

喷嘴不良情况的仿真分析

东南大学教授佟振博做了题为《计算机建模仿真在DPI装置开发和BE研究中的应用》的报告，主要内容为应用气固两相流模型（Computational fluid dynamics and discrete element modeling，CFD-DEM），模拟DPI制剂的雾化过程，分析流场和颗粒微观信息，研究载体及药粉和材料属性、流场条件和DPI参数的关系，先于物理实验对产品设计做量化验证，了解雾化机理和体内外相关性。佟振博及其团队利用3D打印技术，得到Realistic M-T喉部模型，通过实验，对比于传统M-Ts结构（ USP M-T, Idealized M-T）得到数据结果差异，其结论有助于理解口喉结构对吸入药物沉积的影响。佟振博教授认为通过建立人体模型库，辅助研究吸入制剂的体内沉积，减少通过BE的时间和费用是有可能的。随后佟振博教授对吸入制剂模型的未来进行了展望，如基于大数据的支撑，开发智能肺部给药监测装置，可以监测用药的呼吸曲线（正确用药），用药历史数据（医生可查看）等。在报告最后，佟振博教授就DPI仿制装置的法规及科学考量的方法提出了自己的意见。

美国药典（USP）、理想和真实的口喉模型

全国吸入给药联盟主席沈丹蕾做了题为《吸入制剂体外测试技术分析与体内外相关性研究时体外测试方法探讨》的报告。列举了吸入制剂在中国、美国和欧盟的药典比较，以及吸入制剂的体外测试方法。影响吸入给药的因素有很多，从处方、设备、患者的吸入模式，到肺部沉积、溶出、吸收以及药代动力学的局部作用。沈丹蕾重点介绍了吸入制剂的体外测试，包括递送剂量均一性（DDU）、空气动力学粒径分布（APSD）、体内外相关性（IVIVC）、溶出试验以及呼吸模拟和现实喉模型。希望通过这些方法保证吸入药品的质量，提升患者的用药安全性。此外，她还介绍了现今中国的吸入制剂市场和体外测试呼吸特征模拟的实际应用，以及IDDA全国吸入给药联盟的目的和使命，表达了对于吸入制剂监管部门、业界及学术界三方能够更好地熟悉、交流的希望。

与吸入制剂相关的监管、质量标准等组织机构

印度Reddy博士实验室美国普林斯顿质量和科学事务副总经理、国际仿制药和生似药协会科学主席及ICH委员Nick Cappuccino 博士从宏观角度讲述了全球仿制药产业在吸入产品开发中面临的挑战。他首先介绍了国际仿制药和生似药协会（IGBA），作为ICH的行业成员和管理委员会成员，IGBA致力于在全球范围内推广仿制药和生物类似药。IGBA主要由各国的主要仿制药协会组成，他代表IGBA表达了欢迎中国加入IGBA的愿景。随后，他介绍了仿制药产业业务考虑因素方面的优势和劣势，以及当今仿制药行业全球发展的限制及发展趋势。最后，Cappuccino 博士分析了Teva、Sandoz、Mylan等全球主要仿制药企业的发展战略，并对仿制药企业的未来发展战略提供了建议。

美国Novum制药科学服务公司首席科学官Keith Gallicano博士做了题为《支持经口吸入药品（OIDP）生物等效性的体外、体内评估的设计、实施和数据分析研究》的演讲。报告从体外试验、肺沉积、药代动力学、药效学四个方面详细地讲解了对经口吸入药品（简称OIDP）的生物等效性研究的机理、思想及方法。在体外试验部分，他非常详细地讲解了多级撞击和药代动力学的相关性。肺沉积方面，他通过对吸收与沉积机理的详细介绍，将OIDP的沉积分为肺外沉积、全肺沉积及区域肺沉积。之后，他分别讲解了在相同剂量条件下空气动力学粒径迁移（APSD）、相同空气动力学粒径迁移（APSD）下剂量变化、吸入气流改变对沉积分布的影响（全肺分布和集中于中心气道分布）。在药代动力学部分，他首先分析了炭吸收对药代动力学生物等效性研究的影响，再讲解了肺部运作与药代动力学指标的关联，最后说明了在药代动力学生物等效性实验中，对受试者培训及吸入过程、血液采样过程中应注意的事项。举例来说，为了减少因吸入过程时控制不足导致的药代动力学特征不同，对于MDI（定量气雾吸入剂）应有特定的启动和摇动步骤，并且受试者的呼吸过程应尽可能保持一致。在最后的药效学研究中，他说明了整个实验设计采用的方案、计算方法和建模方法。通过Gallicano博士深入浅出的讲解，提升了大家对OIDP生物等效性研究的整体设计与考虑因素全面和深入的了解。无论是已经处于开发阶段还是有意开发OIDP类药品的企业，都可会从中获益。

剂量范围 Emax 模型

与会者与演讲者在提问环节展开积极互动。定量模型是现代化的仿制药评价方法，尤其是针对生物等效性研究极其复杂的吸入制剂。目前全球监管部门、业界、学术界都在全面探索可行和建模仿真方法，逐一解决在装置、药品、装置+药品、以及患者使用上的各类挑战。随着越来越多的监管部门和企业参与定量建模研究，定会使吸入制剂乃至整个仿制药行业受益匪浅。

作者：识林-雪杉
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