首页 > 资讯 > 国际药用气雾剂联盟点评 FDA 最新指南

出自识林

2018-10-08

2018年9月13日-14日，由美国药学科学家协会中国讨论组（America Associate of Pharmaceutical Scientists China Discussion Group，AAPS CDG）和国际药用气雾剂联盟（International Pharmaceutical Aerosol Consortium on Regulation & Science, IPAC-RS）主办的“AAPS CDG 2018年年会暨国际药物质量研究前沿技术论坛”，在北京默沙东研发中心举行。大会云集了来自企业、高校、监管机构20多位专家学者，与会者来自CDE、中检院、中外企业和高校，170余人。

主讲人Robert Berger是IPAC-RS董事会成员，是默沙东研究实验室医疗器械开发总监，进行了题为《IPAC-RS对FDA MDI / DPI草案指南的评估和观点》的报告。【报告PPT请见此处】

IPAC-RS的使命是推进科学驱动的方法，以提高口腔吸入和鼻腔药品（Orally Inhaled and Nasal Drug Product, OINDP）的质量，使患者受益。IPAC-RS与多个监管机构和标准制定机构合作，包括：

• 美国FDA
• EMA
• 加拿大卫生部
• ISO
• 中国国家药品监管局
• 巴西国家卫生监督局
• 欧洲药典、美国药典

FDA二十年来对MDI和DPI监管变更

1998年，FDA发布了《定量吸入剂（MDI）和干粉吸入剂（DPI）的CMC文件要求指南》，当时将MDI和DPI归为药品（Drug Product）。MDI的特征包括：容器、阀门、驱动器、制剂、任何相关附件（例如，垫片）和保护性包装共同构成药品；DPI的特征包括：具有其所有部件的装置，包括任何保护性包装（例如，外包装）和制剂一起构成药品。

2002年根据2002年医疗器械用户收费和现代化法案（MDUFMA）的204部分，成立了FDA组合产品办公室（Office of combination Products, OCP）。

2013年颁布21 CFR 4部（组合产品的cGMP要求），并于2013年7月22日正式生效。

2017年1月FDA推出《组合产品cGMP要求》指南定稿。从此MDI和DPI被定义为组合产品，作为组合产品被监管。

2018年4月，FDA推出了新的MDI和DPI指南草案——《定量吸入器 (MDI)和干粉吸入器（DPI）关于产品质量考量的行业指南》。从FDA的角度看来，MDI和DPI是包括药物组分部分、装置组成部分和密闭容器系统的组合产品（Combination Products）。

IPAC-RS对新版指南的注解评论

IPAC-RS就这一版指南草案给出了自己的解读和意见，全文长达48页包含137条详细评论。

IPAC-RS十分支持新版指南在OINDP引入质量源于设计（QbD）、风险管理、参数容差区间测试（PTIT）和组合产品质量概念。为了更好的使患者、监管机构和行业受益，IPAC-RS建议FDA应对部分内容进行澄清和修订。

引入QbD和风险管理

IPAC-RS赞赏FDA将QbD和风险管理纳入指南草案。他们认为ICH Q8(R2)和ICH Q9中描述的QbD和风险管理适用于帮助申请人开发MDI和DPI。设计控制是美国cGMP法规要求，而QbD和风险管理是ICH指南中概述的方法。指南中通过表格和文本结合的形式详细描述了“典型”（Typical）规范和关键质量参数（CQA），能够对开发过程中进行哪些潜在检测、放行、稳定性相关研究进行示例。但是，输送系统和制剂构成的组合产品的种类有很多，描述检测、规范、CQA相关建议的文本应为“示例”而不是“典型”，通过示例说明是有帮助的，相较于“典型”可以减少申请人和审稿人将其误解为适用于所有MDI和DPI的可能。

指南中描述：
“下面的建议与MDIs和DPIs十分相关，它们遵循传统的发展方法，并基于FDA对这些产品的经验。巩固研发的信息可能是不同的，尽管申请人可能会表现出更好的知识和理解。例如，可以提出替代控制策略以确保产品质量。鼓励申请人在研发过程中与审查部门适当的讨论这些建议及其理由。”

其目的是鼓励申请人提供并证明替代控制策略，以增加对于产品质量的知识和理解，指南可以用更清晰的语言说明意图，例如“所有表格内容都是申请人应该考虑的内容，但如果有合理的科学理由，则不作为强制要求”。

另外，IPAC-RS建议将风险管理方法扩展到初期关键临床试验之后的设计变更中，以确定是否需要对变更进行体外或体内评估。这些考量不限制于制剂，还可应用于装置、雾化和患者间关系研究，以建立和维持商业化产品与研究阶段产品之间的联系。风险管理可以通过体外和/或体内研究来支持。将风险管理应用到设计、制剂或工艺的变更中，可以避免申请者进行不必要的临床研究。

监管一致

新指南应与法规、其他指南、相关标准和国际准则保持一致。虽然新版指南普遍接受已有的国际指南（例如ICH）、ISO和Usp标准、其他FDA指南，但仍然存在一些需要解决的不一致问题。FDA/Usp和EMA/欧洲药典之间仍然存在差异，例如，在DDU和APSD测试中使用的空气量。

此外，在某些方面，新指南给出的建议过于详细，对于cGMP和国际指南的潜在过度解释。

IPAC-RS还建议新指南中使用的术语应与其他相关指南相一致，并明确关键术语的理解，例如，在密闭容器系统和装置组成部分之间的区别、药物递送系统、“重金属”（heavy metals）不是ICH Q3D中的术语。整个新指南中使用的技术和统计术语应与共识、抽样时的术语一致，并明确界定含义，以帮助非统计人员的理解。

PTIT概念的应用

新版指南中提出了参数容差区间测试（parametric tolerance interval testing，PTIT）作为技术测试的替代统计方法，用于评估MDI或DPI产品批次的递送计量均匀性。虽然FDA已经说明了推荐PTIT的原因，但目前尚不清楚FDA如何确定90%至120%的TDD限值的90%覆盖率的适当性或临床相关性，因为已知之前FDA对87.5%覆盖率的定位时，临床变异性很大。对此，IPAC-RS要求进一步讨论置信度、覆盖率和限制，这些数值应该通过相关的临床和非临床数据来证明。

指南的应用和实施范围

新指南中明确表明该指南适用于NDA和ANDA的MDI和DPI，并鼓励用于产品上市后的生命管理周期中。在产品生命周期的不同阶段、NDA和ANDA之间，指南要求存在差异。IPAC-RS建议将模糊的建议明确，例如进一步明确可以豁免的案例。 新指南中提出了新的要求（例如温度循环，使用中的储存温度以及保质期或接近保质期的特低情形的性能检测），应提供适当的过度或实施期。

作者：识林-木兰
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