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国际监管机构商定新冠疫苗效力试验的严格标准
出自识林
2020-07-14
国际药品监管机构联盟（ICMRA）最近的一次会议上商讨勾勒出候选新冠（COVID-19）疫苗进入后期试验之前应满足的标准，以及如何设计 III 期试验，应包括哪些人群等。
7 月 9 日 ICMR 举行网络研讨会上，各国监管机构建议 COVID-19 疫苗的 III 期试验应具有已确立效力的“严格成功标准”，以避免批准“弊大于利的弱效疫苗”。监管机构还表示，III 期临床试验 应具有标准化的终点，囊括不同人群，并且至少应随访一年，并且应“根据所有有关安全性和有效性的现有数据，逐案评价疫苗的批准决定。”
此次会议的目的是帮助鼓励在 III 期临床试验设计的关键方面进行监管协调，以便疫苗研发公司能够生成监管机构批准所需的证据。与会者重申了有关进行涉及“成千上万人”的大规模三期疫苗试验的呼吁，并且疫苗试验对象应包括患有基础疾病的人群。ICRMA 在 5 月份的一次会议上曾表示，需要针对疫苗和治疗药物进行大型、多中心、多臂临床试验，以生成快速评价和许可所需的证据。
III 期试验设计
在六月份的 ICMRA 研讨会上，监管者们同意 COVID-19 疫苗的 III 期试验应是随机、双盲并使用安慰剂 或活性对照的试验；其它设计应与各自的国家监管机构讨论。使用适应性设计元素的研究应包括预先指定的标准，例如有关添加或删除候选疫苗或更改给药方案的标准。
最好在所有试验之间对终点进行标准化，以比较不同候选疫苗的有效性和安全性。主要终点应为实验室确认的任何严重程度的 COVID-19，而其他重要终点包括已确认的 SARS-CoV-2 感染和通过住院、机械通气或死亡衡量的疾病严重程度。
监管者们还表示，应在试验中努力纳入多样化的人群，例如，人种和种族，并且应包括那些有合并症的老年人（55 岁以上）。至于儿童，鉴于该人群中的 COVID-19 流行病学，以及儿童中 SARS-CoV-2 疫苗的安全性和有效性可能与成年人不同，因此疫苗制造商应规划候选疫苗的安全性和有效性儿科评价，尽管人们公认疫苗的最初批准“很可能会在成人中进行。”申办人 还应考虑针对孕妇和未主动避孕的育龄女性的资格标准。将孕妇纳入试验的任何决定都应基于疫苗可用的全部数据，包括发育和生殖毒理学研究以及早期试验的安全性和免疫原性数据。
在有效性测试方面，ICMRA 表示，“普遍共识是，临床研究应以严格的成功标准进行设计，才能令人信服地证明 COVID-19 疫苗的效力。”在初始临床有效性试验中应指定成功标准，以确保 SARS-CoV-2 疫苗具有足够的效力，这些试验应包括反映目标疫苗有效性的效力点估计值。
ICMRA 表示，“监管机构一致认为，研究应有足够的能力来尽可能稳健地估计疫苗的效力，一般都倾向于对成功标准采取更为保守的态度，这样才能够排除许可那些效果不佳的弱效疫苗。”但是，目前尚无用于确定疫苗效力的任何特定数值上的共识。美国 FDA 前不久发布的 COVID-19 疫苗开发与许可指南中规定疫苗的保护效力不低于 50%。【FDA 新冠疫苗开发与许可指南，首次提出明确保护效力值】
在安全性方面，监管者们表示，试验方案应包括“根据潜在疫苗引起的增强疾病的信号”中止或暂停研究的预定标准。他们补充指出，对于研究参与者 COVID-19 结局的随访时间应足够长（即，接种疫苗后一年或更长时间），以评估安全性、免疫应答的持续时间以及随着抗体效价的下降而疾病增强的风险。
支持进展到 III 期试验的数据
研讨会还就候选疫苗进入 III 期临床之前应满足的临床前和临床数据要求提出了一些建议，包括需要从动物模型研究中获得表征疫苗诱导反应的非临床数据，包括评估潜在增强呼吸道疾病（ERD）结局的免疫指标。虽然希望使用非人类灵长类动物获得疫苗接种后的攻击数据来确定 ERD 潜力，但当 II 期临床试验开始时可能无法获得此类数据。到目前为止，初步的动物模型数据“没有显示存在 ERD 风险的证据，但有望在不久的将来获得与此问题相关的其它数据。”
ICMRA 表示，一般而言，研讨会的参与者“承认非人类灵长类动物接种疫苗后的挑战数据支持进展到 III 期临床试验的价值。”但进展到 III 期的决定应视具体情况而定，取决于具体的 SARS-CoV-2 疫苗构建体以及可用于该构建体的临床前和临床数据的整体情况。
ICMRA 表示，在进入 III 期临床试验之前，应针对纳入后期试验的每种剂量水平和年龄组进行足够的安全性和免疫原性 表征。来自其它挑战模型（例如仓鼠、雪貂和转基因小鼠）的数据，“可提供有价值的支持证据。”
相关内容： ICMRA SARS CoV 2 Vaccines Workshop 2 Summary 20200709
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