首页 > 资讯 > FDA 新冠疫苗开发与许可指南，首次提出明确保护效力值

出自识林

2020-07-02

保护效力至少为50%，不会降低紧急使用授权门槛，替代终点短期内不可行

美国 FDA 于 6 月 30 日发布了《预防 COVID-19 的疫苗研发和许可》立即生效指南，为申办人设定了开发 COVID-19 疫苗的标准：保护效力（efficacy）至少为 50%。该建议旨在确保不会将资源浪费在仅有有限价值的疫苗上，并且获得公众信任以便人们愿意接种疫苗，从而增加群体免疫的可能性。

指南指出，“为确保广泛部署的 COVID-19 疫苗是有效的，安慰剂对照的保护效力试验的主要疗效终点估计至少应在 50%，并且统计成功标准应是，主要疗效终点估计值周围经过适当的α调整的置信区间下限 > 30%。更低的下限，≤30% 但 >0% 作为次要疗效终点的统计成功标准是可以接受的，但前提是次要终点假设检验取决于主要终点的成功率。”

该建议似乎是 FDA 首次提出产品的临床疗效率。与大流行疫苗和季节性灭活疫苗有关的指南中，FDA 曾建议根据免疫应答（例如，抗体效价发展和血清转化）的保护效力阈值。

前 FDA 生物制品审评与研究中心疫苗研究与审评办公室主任，现任 Biologics Consulting 咨询公司的总裁兼首席执行官 Norman Baylor 表示，总的来说，FDA 未曾提出过针对疫苗具体保护效力值的指南。“对于 FDA 和疫苗办公室来说，这是一个大胆的举动，明确表明了他们的倾向。”该文件将加快开发过程，因为“所有制药商都知道了这就是 FDA 希望看到的。”

纽约大学 Langone 医学中心生物伦理学教授 Arthur Caplan 表示，他从未见过 FDA 提出这样的建议，“通常，正式宣布要达到的理想有效率并不是他们的职责。”Caplan 表示，即使达到 50% 的有效率，也不太可能产生群体免疫，因为除非免疫效力能达到 85%，否则有些人就不愿意接种疫苗。他补充指出，如果疫苗需要加强注射，那么也可能存在生产问题。

美国国家过敏和传染病研究所所长 Anthony Fauci 表示，他希望看到有效率超过 50%。如果预防 COVID-19 的疫苗有效率能达到“70% 到 75%”，Fauci 会觉得才是可以接受的。

透明清晰以赢得信任

FDA 局长 Stephen Hahn 在 6 月 30 日参议员卫生、教育、劳工和退休金委员会听证会上指出了该指南的重要性：“我们在指南中明确了需要提交哪些数据以符合我们的监管批准标准。这尤其重要，因为我们知道有些人对疫苗开发的努力表示怀疑。”他表示，对于 COVID-19 疫苗的审批，会尽力删除一切繁文缛节（cut through red tape），但不会走捷径（cut corners）。

当被问及他正在采取什么措施来增强公众对疫苗的信心时，Hahn 表示，FDA 发布该指南的原因之一是要为有关 FDA 预期的数据提供明确的监管规定。“我们希望看到这些数据的某些部分，以便我们可以向世界、向整个国家、向美国人民展示我们正在遵循关于安全性和有效性的严格标准。”

最近在美国的调研表明，疫苗开发速度可能与人们对疫苗的怀疑有相关性，即，快速开发的疫苗可能会使人们不愿意去接种。Ipsos 的一项民意调查显示，有 24% 的受访者对新冠疫苗不甚感兴趣或根本不感兴趣。其中有 48% 的人表示他们不感兴趣是因为对新疫苗被如此迅速的批准而感到紧张。

之前美国众议院的一些民主党主要议员在给 Hahn 的信中就提醒他，“Hahn 博士，当你面对有前景的候选疫苗时，你将面临部署疫苗的巨大压力。为了你，以及为了公众的信心考虑，必须立即制定规则。这样，如果你不得不拒绝某个疫苗 , 那么公众将理解原因。而如果你认可了某个疫苗 , 那么公众也将信任你的决定。”【FDA 拟制定 COVID-19 疫苗研发和许可指南 2020/06/26】

不会降低 EUA 门槛

指南还提供了有关 COVID-19 疫苗紧急使用授权（EUA）所必须满足的要求。“在完成大型随机临床有效性试验之前为 COVID-19 签发 EUA 可能会降低在临床疾病终点疗效试验中证明研究用疫苗的有效性以支持许可的能力，并且此类临床疾病终点疗效试验可能需要研究与疫苗相关的增强呼吸系统疾病（enhanced respiratory disease，ERD）的潜在风险。”

“因此，对于具有充分生产信息的疫苗，在研究证明疫苗的安全性和有效性之后，制造商提交和/或 FDA 完成对生物制品许可申请的正式审评之前，发布 EUA 是合适的。”FDA 表示，对于研究用疫苗，将根据目标人群、产品特征以及与产品相关的可用的整体科学证据，逐案评估 EUA。

Baylor 表示，很多人的印象是，根据 EUA 和抗体数据可以快速部署疫苗，但是 FDA“不会降低 EUA 的门槛”，因为必须证明疫苗的安全性和有效性。

替代终点和加速批准短期内不可行

FDA 还表示，不太可能在短期内授予 COVID-19 疫苗加速审批。指南指出，“鉴于目前对 COVID-19 的了解，证明 COVID-19候选疫苗有效性的最直接方法是根据显示出保护作用的临床终点疗效试验。一旦获得了对 SARS-CoV-2 免疫学的进一步了解，特别是可能合理地预测可以预防 COVID-19 的疫苗免疫反应，在申请人提供足够的数据和信息以满足适用的法律要求的情况下，可以考虑加速审批。”

指南指出，对于 COVID-19 疫苗，通过充分且良好对照的临床试验建立有合理可能预测临床获益的替代终点（例如，免疫应答）的影响，则可能根据替代终点批准一个产品。

人类挑战研究

FDA 还讨论了人类挑战研究方面的话题，表示在某些情况下人类挑战研究可能是合适的。“如果不再能够通过进行临床疾病终点疗效研究来证明疫苗的有效性，则可以考虑使用受控的人类感染模型来获得支持疫苗疗效的的证据。但是，将需要解决许多问题，包括后勤、人类受试者保护、伦理和科学问题。”

受控的人类感染模型是一项人类挑战性研究，在该模型中，受试者先接种疫苗，然后再感染病毒，而不是等待自然感染，以查看疫苗是否有效。指南指出，目前尚未建立或表征 SARS-CoV-2 的受控人类感染模型。

Caplan 一直是 COVID-19 疫苗人类挑战研究的主要倡导者，他表示，FDA 在指南中提及人类挑战研究的潜在用途“令人为之一振”。Baylor 表示，对于 FDA 来说，解决有关挑战研究的问题是有意义的，因为人类挑战研究已经被广泛讨论，并且就是否以及如何使用这类研究存在争议。指南“打下伏笔。现在我们还没有到那儿”，但 FDA 就此发出声音是好事。

适应性设计，单一安慰剂对照

指南详细介绍了 COVID-19 疫苗的非临床数据、临床试验设计以及化学、制造和控制（CMC）方面的考虑。

指南指出，可以通过适应性和/或无缝临床试验设计来加快开发计划，这些试验设计允许在候选疫苗和给药方案之间进行选择，以在整个临床开发的常规阶段实现更快的进展。指南指出，后期试验（包括疗效试验）应是随机、双盲和安慰剂对照的。评估针对单一安慰剂组的多种候选疫苗的疗效试验可能是进一步提高疗效的可接受方法，前提是试验采用适当的统计方法进行了充分设计以评估疗效。FDA 表示，如果有 COVID-19 疫苗已被证明安全有效，使得在伦理上不能包括安慰剂对照组，那么已被证明的疫苗可以作为一项旨在通过非劣效性假设检验评估疗效的研究中的对照组。

指南还指出，各临床试验中疗效终点的标准化可能有助于对部署计划中的疫苗进行比较评估，但前提是此类比较不会因试验设计或研究人群的差异还产生混淆。FDA 建议将主要终点或次要终点（有或没有正式假设检验）定义为经病毒学证实的 SARS-CoV-2 感染，并伴有几种所列症状中的一种或多种。

指南指出，试验不需要筛选或排除具有 SARS-CoV-2 过往感染史或实验室证据的参与者。但是患有急性 COVID-19 或其它急性传染病的患者应排除在外。老年人和有合并病症的人群应有足够的代表。FDA 大力鼓励最易受新冠病毒影响的人群加入试验，尤其是易受新冠病毒影响的种族和少数族裔。FDA 还建议申办人做出计划对儿童的安全性和有效性进行评估。

关于 CMC，FDA 表示，必须在生物制品许可申请中提供生产过程的完整细节，包括支持生产工艺一致性的数据。指南指出，处方和灌装操作的最终验证可以在产品批准后完成，并且在给出合适理由的情况下，在上市后承诺提供完整效期数据也是可以接受的。

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作者：识林-椒
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