适用岗位及工作建议：

• QA（质量保证）：必读。需确保提交的CEP申请符合EDQM要求，并监控整个申请流程的合规性。
• 注册（Regulatory Affairs）：必读。负责提交CEP申请，并与EDQM沟通，确保申请流程顺利进行。
• R&D（研发）：必读。需确保提供的数据包符合要求，并在需要时提供补充数据。
• GMP（生产质量管理规范）：必读。与EDQM检查活动互动，确保生产/分销场所符合GMP和CEP申请要求。

文件适用范围：
本文适用于欧洲药典适用的活性物质的CEP申请和变更批准流程，包括新申请、姊妹文件、修订、续签、通知和持有权转让。适用于在EDQM进行CEP认证的制药企业。

文件概要：
本文详细描述了从提交申请到决策通知的CEP认证流程，包括新申请、姊妹文件、修订、续签、通知和持有权转让。流程包括提交、验证、评估（或处理）和决策通知四个步骤，这些步骤可能需要重复，并在后续部分详细描述。文档还阐明了评估和GMP检查活动在流程中的互动。EDQM执行格式和内容验证，确保申请适合评估，并根据特定和一般药典专论以及当前监管要求（EDQM、EMA和ICH指南）进行评估。若信息需要补充，EDQM会向申请者发出额外信息请求或澄清请求。对于通知和持有权转让，EDQM检查数据是否符合接受标准，并在处理完毕后通知CEP持有者决策结果。若申请或持有者未能及时响应或提供足够信息，将导致文件关闭或申请被拒。EDQM检查计划是认证程序的组成部分，旨在检查生产/分销场所是否符合GMP和CEP申请要求。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位及工作建议：

• QA（质量保证）：必读。需理解Pre-RFD流程，确保产品质量符合FDA的初步分类和/或中心分配评估。
• 注册（Regulatory Affairs）：必读。负责准备和提交Pre-RFD，以及与FDA沟通获取初步评估。
• 研发（R&D）：必读。需提供产品详细信息，包括成分、用途、作用机制等，以支持Pre-RFD的准备。
• 市场（Marketing）：必读。了解产品的初步分类和中心分配，以便规划市场策略和产品推广。

文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、组合产品的非组合和组合产品，包括创新药、仿制药、生物类似药等。适用于在美国FDA注册分类的药品，发布机构为美国FDA，企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。

文件概要：
本文提供了通过预请求指定（Pre-RFD）流程从美国食品药品监督管理局（FDA）获得初步评估的指南。Pre-RFD流程旨在提供关于人类医疗产品的监管身份或分类的非正式、非约束性反馈，包括药品、设备、生物制品或组合产品。此外，该流程还提供关于非组合或组合产品分配给适当机构中心（CDER、CDRH或CBER）进行上市前审查和监管的信息。指南详细说明了Pre-RFD流程，包括何时提交Pre-RFD、如何提交、预期的审查时间以及如何请求与OCP相关的会议。Pre-RFD是一份清晰、简洁的书面提交文件，用于请求FDA对其产品分类和/或中心分配进行初步、非约束性评估。OCP将根据Pre-RFD中提供的信息和其他相关信息提供书面初步分类和/或管辖权评估。指南还强调，如果产品在收到OCP反馈后发生重大变化，如改变预期用途或适应症、改变成分或生物制品的制造变更，OCP的反馈可能不再适用，建议与OCP联系。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位及工作建议

必读岗位：

1. QA：全面审核偏差调查程序，强化质量体系监督，确保CAPA有效性。
2. 生产：严格执行无菌操作SOP，升级设备维护计划，落实环境监测整改。
3. 工程：评估设备生命周期管理，制定预防性维护方案，消除污染风险。
4. 注册：评估违规对申报文件的影响，确保整改措施符合FDA要求。

适用范围

本文适用于在美国市场销售的无菌化学药（如眼科溶液、喷雾剂）的生产企业，涉及CGMP违规问题（21 CFR 210/211），重点针对无菌工艺、偏差调查及设备维护缺陷。

总结

该警告信指出Apotex公司无菌药品生产存在三项重大CGMP违规。第一，偏差调查系统失效，包括未及时调查泄漏测试失败、容器密封性缺陷及稳定性样品问题，且未评估对已分销批次的影响。第二，无菌控制不足，表现为隔离器清洁维护缺陷、手套破损应急处理不当、环境监测设计不合理。第三，设备管理失当，如颗粒物污染未及时解决，升级延迟。FDA要求企业提供独立评估报告及整改计划，涵盖偏差调查系统、CAPA程序、变更管理及无菌操作风险分析。企业已召回部分产品并暂停生产，但需系统性改进质量体系，包括加强质量部门权限及管理层监督。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位及工作建议

必读岗位：

1. QA：全面审核偏差调查流程，强化CAPA有效性验证，建立微生物监控升级机制。
2. 生产：优化洁净区维护计划，修订设备清洁SOP，加强人员无菌操作培训。
3. QC：复核历史OOS结果无效化决策的科学依据，完善实验室调查程序。
4. 工程：评估HVAC系统与制药用水系统的设计缺陷，制定紧急修复方案。

适用范围

本文适用于美国市场无菌化学注射剂生产企业（含CDMO），涉及终端灭菌工艺缺陷、微生物/内毒素控制失效及设施设备合规问题。监管机构为FDA。

总结概要

该警告信基于2025年FDA对Liebel-Flarsheim公司的现场检查，指出其违反21 CFR 210/211的CGMP要求，具体涉及两大核心问题。第一，企业未彻底调查40余起生物负载超标（含TNTC结果）及内毒素OOS事件，调查结论缺乏科学依据，CAPA措施延迟至2026年完成，且过度依赖终端灭菌工艺而忽视过程控制风险。第二，设施设备存在系统性缺陷，包括洁净区维护不足（HEPA密封胶带修补、设备锈蚀）、制药用水系统腐蚀泄漏，且环境监测长期显示微生物污染，但整改计划延至2027年。FDA要求企业提交独立回顾性评估报告，涵盖所有无效化OOS结果的实验室与生产根本原因分析，并全面整改微生物控制体系、设施设计及水系统。监管措施包括可能扣留出口证书、暂停新申请审批及启动产品召回。

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适用岗位及建议：

• QA：确保研究设计符合WHO预认证要求。
• 注册：准备产品档案时需遵循WHO指南。
• 研发：设计生物等效性研究时需考虑药物的药代动力学特性。
• 临床：执行生物等效性研究，确保研究设计和样本量符合要求。

适用范围：
本文适用于WHO预认证的化学药物，包括恩曲他滨和丙酚替诺福韦的即释固体口服剂型。适用于寻求WHO预认证的Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。

文件概要：
本文提供了恩曲他滨和丙酚替诺福韦生物等效性研究的设计指南。药代动力学特性表明，恩曲他滨和TAF的最大血浆浓度分别在给药后0.5至3.0小时和约1小时达到。恩曲他滨的消除半衰期为10小时，TAF为0.51小时。高脂饮食对恩曲他滨的系统暴露无影响，而TAF的系统暴露增加65%，因此TAF应与食物同服。建议进行单剂量交叉研究，使用200/25mg和200mg/10mg剂量。生物等效性评估应使用母药数据，样本量应基于恩曲他滨和TAF的体内变异性计算。洗脱期应为7天，以防止药物残留影响。血样采集应在给药后前3小时内密集进行，以准确描述Cmax。分析方法应使用LC-MS/MS，且应足够灵敏以检测到Cmax的5%浓度。统计分析应满足生物等效性标准，即相对平均AUC0-t和Cmax的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位：本文适用于“QA”、“注册”、“研发”岗位必读。

适用范围：本文适用于化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型；创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类；发布机构为世界卫生组织（WHO）；企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。

文件概要：
本文提供了关于恩曲他滨/丙酚替诺福韦/依非韦伦生物等效性研究设计的具体指导。指出恩曲他滨、丙酚替诺福韦和依非韦伦在体内药动学特点，包括吸收、消除半衰期及食物对药动学的影响。基于这些特性，指南推荐单剂量交叉设计的生物等效性研究，并详细说明了剂量选择、禁食/进食状态、受试者选择、样本量、清洗期和血液采样时间点。此外，还强调了分析方法和统计考量，要求测试和对照产品的相对平均AUC和Cmax的90%置信区间在80.00-125.00%范围内。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。