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国际药政每周概要：EMA 将认可 FDA 海外检查结果，亚硝胺临时限度更新，EP 纳入新二甘醇乙二醇方法
出自识林
国际药政每周概要：EMA 将认可 FDA 海外检查结果，亚硝胺临时限度更新，EP 纳入新二甘醇乙二醇方法
2025-10-14
【CMC与仿制药】
10.7，【TGA】了解登记药品中的亚硝胺风险
TGA发布的指南强调了亚硝胺杂质在某些列名药品中形成的可能性，并提供了评估这些药品中易感成分形成亚硝胺杂质可能性的信息。
TGA指出全球对药品中偶然亚硝胺杂质的关注日益增加，为保护消费者安全，应最小化来自可避免来源的亚硝胺暴露，包括列名药品。申办者和其他供应链参与者应有措施识别亚硝胺形成的风险因素，并确保这些风险得到控制。亚硝胺通常通过药品中的亚硝酸盐或硝酸盐与某些胺基反应形成，其结构取决于它们起源的基分子。申办者有监管义务减少药品中亚硝胺杂质的风险，并应维护产品在整个货架寿命期间的质量，同时在新的监管发展出现时审查风险评估。
TGA指南主要是原则性内容，未提供具体杂质清单和可接受限度。
10.7，【EDQM】检测乙二醇和二甘醇疑似掺杂的新定量方法将纳入《欧洲药典》
欧洲药品质量管理局（EDQM）官网发布消息，欧洲药典委员会（178th session，2024年3月）鉴于非洲和亚洲地区持续报告儿童糖浆制剂因乙二醇（Ethylene Glycol，EG）和二甘醇（Diethylene Glycol，DEG）污染导致死亡事件，委托碳水化合物工作组（Carbohydrates Working Party，CRB WP）开发一种能够检测并定量这两种污染物的方法，适用于广泛用于糖浆制剂的山梨醇和麦芽糖醇辅料。
经过CRB WP成员的努力，欧洲药典（Ph. Eur.）在四个各论中新增了“潜在掺杂”章节，描述了当怀疑存在有害量的EG和DEG时的定量分析程序。
这四个各论分别是山梨醇液体部分脱水（2048）、山梨醇液体（非结晶型）（0437）、山梨醇液体（结晶型）（0436）和麦芽糖醇液体（1236），均已发布在《Pharmeuropa》37.4期供公众评议，评议截止日期为2025年12月31日。
新增章节中描述的气相色谱法用于检测怀疑掺杂时EG和DEG的有害水平，其中EG限度为620ppm，DEG限度为0.10%。
10.10，【EMA】更新MAH/申请人问答：关于人用药中的亚硝胺杂质（条款5（3）转介）的 CHMP 意见
此次更新问题22，澄清了CAPA实施过程中应用“临时限度”（interim limit）的时间框架。
当识别出药品中N-亚硝胺含量超过可接受摄入量（AI）时，监管机构会采取一系列监管措施（如Q&A20所述），为了在确保药品供应的同时指导市场行动，监管机构可能会临时考虑采用“少于终生”（LTL）概念或使用临时限度。
适用于所有已授权产品，且CAPA实施时间从最初AI发布之日起不超过3年（即使AI后续修订，起始日期不变）。
- 治疗时长不超过12个月：临时限度为13.3倍AI。
- 但无论如何，限度不应超过1.5 µg/天，除非AI（见Q&A10表1）>1.5 µg/天，或者亚硝胺属于CPCA分类的第5类，或者在增强型Ames试验（EAT）中显示为阴性。
【生产质量】
10.7，【EMA】关于欧盟-美国互认协议对上市许可申请和相关变更的影响的问答-2025年10月1日修订
EMA发布修订版问答文件，更新两份欧盟-美国互认协议（MRA）问答文件中的细节。
《关于欧盟-美国互认协议对上市许可申请和相关变更的影响的问答》主要修订Q1，《关于欧盟和美国之间互认协议（MRA）的影响的问答》主要修订Q3。内容均明确，自2025年10月1日起，欧盟GMP/GDP检查员工作组同意根据协议第3（1）条依赖FDA在美国境外进行的检查结果。
此前，欧盟和FDA将重点关注各自领土内的检查，但双方有权自行选择是否依赖各自检查领土之外的生产场地而颁发的检查文件/GMP证书。不过，当时该条款尚未生效，欧盟成员国国家主管当局于2023年3月同意，作为试点项目的一部分，评估FDA在美国境外进行的检查的认可。
识林曾报道FDA发布的2024年检查年报中显示，美国与欧盟和英国有相当数量的互认检查，但对于中国、印度以及世界其他地区，基本不互认，监管主动权仍然抓在自己手里。
此次更新进一步扩展了美欧互认的范围。
本周 483和警告信
识林会员可浏览“警告信库”和“483库”。
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必读岗位及工作建议- MAH/申请人：负责确保药品中亚硝胺含量控制在规定限度内，设计或调整生产工艺以预防亚硝胺形成，并在必要时提交上市许可变更。
- QA：监督药品生产过程，确保符合GMP规范，审核亚硝胺风险评估和控制策略。
- 研发：在药品开发阶段考虑亚硝胺风险，参与制定和优化生产工艺。
- 注册：了解法规要求，准备和更新药品注册文件，包括亚硝胺风险评估和控制措施。
文件适用范围本文适用于所有人用药（化学药和生物制品），包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药。适用于在欧盟上市的药品，由EMA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业。 文件要点总结- 亚硝胺风险评估：所有人用药必须进行亚硝胺风险评估，无论市场状态或产品类型。
- 审查呼吁：针对化学合成API和生物API的药品，要求MAH进行风险评估、确认性测试和风险缓解措施。
- 风险缓解措施：MAH需设计生产工艺和控制措施，以预防或减少API和成品药中N-亚硝胺的存在。
- 限度设定：根据ICH M7(R2)原则，为亚硝胺设定特定的可接受摄入量(AI)限度。
- 监管要求：欧盟监管机构与国际伙伴合作，协调监管要求，确保药品质量和安全。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA：必须熟悉欧洲药典的质量标准和测试方法，确保产品质量符合规定。
- 注册：需了解药典变动，为药品注册提供准确的法规依据。
- 研发：在药品开发过程中，需遵守药典关于原料和制剂的标准。
- 生产：按照药典规定的方法进行生产和质量控制。
工作建议： - QA：定期审查药典更新，更新内部质量标准和操作程序。
- 注册：关注药典中关于新药和仿制药的要求，确保注册文件的合规性。
- 研发：在研发新药或仿制药时，参考药典要求进行配方和工艺设计。
- 生产：培训员工关于药典测试方法的操作，确保生产过程和产品质量符合欧洲药典的要求。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，由欧洲药典（EDQM）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结：
欧洲药典第12版（EP 12）及其增补本12.1至12.8，提供了药品质量控制的标准和测试方法。新版药典每三年修订一次，包括8部增补本，新增和修订的药品标准草案首先在欧洲药典论坛发布征求意见。EDQM每年组织会议讨论修订稿，通过后纳入药典增补本。EP 12的目录包括初始版本及增补本，更新页码和通则。增补本说明文件包括新增及修订章节标题和内容概述。EP 12.1中，一些章节和专论是新加入的、修订的、更正的、标题变更或废止的，这些变动均用特定标记指示。新文本最迟于2026年1月1日生效，修订文本需在发布后一个月内实施。此外，EP 12.1还包括新的试剂和修改后的试剂列表，每个试剂都有独特的7位数字参考代码。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - “注册”：必读。需了解法规要求，确保注册文件符合TGA规定。
- “QA”：必读。负责质量控制，需识别和管理亚硝胺风险。
- “研发”：必读。在药品开发过程中评估亚硝胺形成的可能性。
- “市场”：必读。了解产品潜在风险，以便正确传达给消费者。
工作建议： - “注册”：确保注册资料中包含亚硝胺风险评估，并符合TGA要求。
- “QA”：制定和实施质量控制流程，监控亚硝胺风险。
- “研发”：在研发阶段评估和控制亚硝胺形成的风险。
- “市场”：在市场推广中准确传达产品信息，包括潜在的亚硝胺风险。
适用范围：
本文适用于澳大利亚TGA监管下的化学药品和生物制品，特别关注含有胺基官能团的活性成分和辅料，不包括复杂植物成分和天然来源成分。 文件要点总结：
TGA发布的指南强调了亚硝胺杂质在某些列名药品中形成的可能性，并提供了评估这些药品中易感成分形成亚硝胺杂质可能性的信息。亚硝胺是可能或被认为对人体致癌的物质，长期暴露可能增加患癌症的风险。药品中的亚硝胺始终被视为杂质。全球对药品中偶然亚硝胺杂质的关注日益增加，为保护消费者安全，应最小化来自可避免来源的亚硝胺暴露，包括列名药品。赞助商和其他供应链参与者应有措施识别亚硝胺形成的风险因素，并确保这些风险得到控制。亚硝胺通常通过药品中的亚硝酸盐或硝酸盐与某些胺基反应形成，其结构取决于它们起源的基分子。赞助商有监管义务减少药品中亚硝胺杂质的风险，并应维护产品在整个货架寿命期间的质量，同时在新的监管发展出现时审查风险评估。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
