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国际药政每周概要：FDA 可豁免注射剂 pH 调节剂，EMA 特发性肺纤维化、溃疡性结肠炎儿科和克罗恩儿科概念文件
出自识林
国际药政每周概要：FDA 可豁免注射剂 pH 调节剂，EMA 特发性肺纤维化、溃疡性结肠炎儿科和克罗恩儿科概念文件
2025-11-19
【早期开发与临床】
11.13，【EMA】特发性肺纤维化（IPF）治疗药物的临床研究的最新指南概念性文件
EMA发布该概念性文件，探讨当前特发性肺纤维化（IPF）药物临床面临的问题，并计划发布指南。
文件强调新指南需解决的问题包括：1）患者人群研究的整体设计特征，包括双盲随机阶段的持续时间和安全性随访期，同时考虑适应症和开发阶段；2）开发计划中常用结果测量的相关性和局限性，如肺功能测试、运动能力、急性加重率、住院率、纤维化程度、患者报告结果、循环生物标志物和死亡率影响；3）确证性和剂量探索研究中主要和次要终点的选择，以及复合终点的潜在应用；4）对照选择，考虑新疗法在患者整体管理中的预期位置；5）关键患者选择标准，包括疾病阶段和进展模式；6）标准治疗的选择，以及纳入接受抗纤维化治疗患者的考虑因素；7）给药途径的选择，如口服、静脉注射或吸入；8）统计考虑，包括估算策略、分层因素和其他相关方面；9）批准所需的关键研究数量，考虑疾病的罕见性；10）注册和真实世界数据作为支持证据的使用；11）批准时所需的安全性数据库规模；12）考虑扩展至包括进展性肺纤维化（PPF）治疗药物的临床研究。
11.13，【EMA】关于治疗溃疡性结肠炎的新药研发指南儿科相关更新的概念性文件
EMA发布该概念性文件，探讨2018年现行指南中溃疡性结肠炎（UC）的新药研发指南中有关儿科人群开发的问题和不足，并计划发布更新指南。
新版指南拟修订的内容包括：1）进一步明确基于成人UC中已确定的疗效和安全性并结合儿科药代动力学和药效学数据进行外推的可能性，以避免不必要的试验；2）进一步明确考虑无法从成人UC患者外推疗效数据的情形，以及设计并开展能够提供独立临床疗效证据的儿科试验的必要性；3）重新考虑在儿科UC试验中接受（或必需）相关对照组（阳性或安慰剂组）的条件；4）重新考虑在儿科临床试验中诱导治疗和/或维持治疗后是否需要进行内镜检查以评估疗效；5）重新考虑非侵入性疗效测量方法（如超声和TUMMY-UC患者报告结果）在基线、诱导治疗结束和/或维持治疗结束时的价值；6）考虑观察性数据是否可以支持成人外推。
11.13，【EMA】关于治疗克罗恩病药品的临床研究指南儿科相关更新的概念性文件
EMA发布该概念性文件，探讨2018年现行指南中克罗恩病（CD）新药研发指南中有关儿科人群开发的问题和不足，并计划发布更新指南。
新版指南拟修订的内容包括：1）进一步明确基于成人CD中已确定的疗效和安全性结合儿科药代动力学（PK）和药效学（PD）数据进行外推的可能性，以避免不必要的试验；2）进一步明确考虑无法从成人CD患者外推疗效数据的情形，以及设计并开展能够提供独立临床疗效证据的儿科试验的必要性；3）重新考虑在儿科CD试验中接受（或必需）相关对照组（阳性或安慰剂组）的条件；4）重新考虑在儿科临床试验中诱导治疗和/或维持治疗后是否需要进行回结肠镜检查以评估疗效；5）重新考虑非侵入性疗效测量方法，如黏膜炎症非侵入性（MINI）指数、TUMMY-CD指数（患者报告结局测量）、超声、磁共振小肠造影等在基线、诱导治疗结束和/或维持治疗结束时的价值；6）虑观察性数据是否可以支持成人外推。
11.13，【EMA】临床试验中的非劣效性对比和等效性对比指南
EMA发布该指南征求意见稿，为旨在证明疗效优于假设安慰剂（绝对疗效）、与阳性对照药相比非劣效疗效（相对疗效）、风险特征非劣效、生物类似药相似性（比较疗效研究）、治疗等效性以及药效学性质等效的确认性随机对照试验提供设计、实施与分析的指导。
指南草案涵盖了临床试验中非劣效性和等效性对比的全面内容，包括基本分析概念、检定敏感性与试验质量、估计量及其关键要素（如目标人群、治疗、变量、人群水平总结以及处理并发事件的策略），还讨论了非劣效性界值的选择、绝对疗效和相对疗效或等效性的证明方法。此外，指南深入探讨了统计考虑因素、多重目标试验或目标变更的问题，附录包含现有证据的审查的指导以及固定界值法与综合法的比较。
与预先规定多个目标不同，申办方有时希望改变正在进行或已完成试验的目标。这通常是试图挽救一个失败或可能失败的优效性试验，通过将目标改为非劣效性对比，以证明绝对或相对疗效。
这也许是许多申办者特别关心的部分，但指南未给出方法，EMA认为试验开始后再变更实验目标（即所谓“挽救”）几乎难以接受，其考量点包括：
- 仅通过非劣效性比较证明绝对疗效，可能不足以支持上市许可。
上市内容似乎也可以从“反面”理解，为申办者设计临床方案时做好预案，以及与监管方审评人员沟通提供一些思路。
对比同主题的我国现行的2020年7月《药物临床试验非劣效设计指导原则》和FDA现行的2016年11月《通过非劣效临床试验建立有效性》，EMA的指南草案侧重点更全，且反映了近年来业界和监管的认知，值得我国创新药企参考。会员也可阅读【非劣效性】主题词获得更全面认知。
【CMC 药学研究】
11.10，【EMA】药品质量问答：第一部分，新增1个变更问题
在药品变更管理中，Q.II.b.1（成品生产场地的变更或新增）和Q.II.b.4（成品批量大小的变更）类别中，“新型或复杂生产工艺”的定义涉及那些可能在场地转移和/或规模放大过程中带来挑战的生产工艺，这些挑战可能会对成品质量产生影响，因此需要提交II类变更申请。
需要注意的是，并非所有非标准工艺都被视为复杂工艺。例如，“无菌工艺”是一种非标准工艺，并不属于Q.II.b.1和Q.II.b.4类别中的复杂工艺，不过仍需提供生产规模的工艺验证数据。
一些可能被视为复杂工艺的产品示例包括先进治疗药物（ATMPs）、脂质体制剂、纳米颗粒制剂（如脂质纳米颗粒）、注射用缓释制剂、吸入用定量剂量制剂和吸入粉末、多层片剂等。此外，新型或创新生产工艺的示例包括连续生产、分散生产、增材制造（additive manufacturing）、在控制策略中使用工艺模型、个性化药品生产以及其他先进制造方法。
如果申请人将变更作为I类变更提交，但认为生产工艺不属于“新型或复杂”，则需要提供相应解释。
11.14，【FDA】关于非肠道用、眼用或耳用仿制药中 pH 调节剂的豁免请求的考虑
FDA仿制药办公室（OGD）正式发布该指南定稿，为仿制药企业提供了关于pH调节剂差异豁免申请的明确法规路径，旨在解决长期以来因要求pH调节剂与参比制剂（RLD）保持一致（Q1和Q2，即类型和含量均须一致）引发的法规困境。
指南建议ANDA申请人在提交申请前通过受控通信（Controlled Correspondence，CC）请求FDA对其拟开发处方与参比制剂进行评估。在通过CC完成初步沟通后，申请人需在申报资料中提交详细的豁免请求文件。
在豁免的具体情形包括：1）RLD规定pH调节剂应“适量”（quantum satis，q.s.）；2）RLD按需采用一种或多种pH调节剂；3）ANDA申请人证明pH调节剂差异不会影响产品最终质量属性；4）ANDA申请人证明增加或去除某个pH调节剂不会影响产品最终质量属性。
指南也指出不可豁免的情况，例如：1）显著差异可能对患者安全性产生不利影响；2）导致形成不同形式的活性成分（API）；3）申请人采用了全新的、尚未在其他FDA获批药品中使用的pH调节剂。
【注册与变更】
11.13，【FDA】MAPP 5221.3 Rev.1 在仿制药办公室（OGD）相关评估沟通中应用“四点协调”
这是这份MAPP首次向外部公开，旨在进一步提高与ANDA申请人之间的审评沟通效率。
所谓“四点协调”（Four-Part Harmony），可以理解为FDA为自己发给申请人的内容制定了一个模板，即任何信息质询或缺陷描述，原则上必须包含下列四点：
- （申请人）提交了什么？（What was provided？）：确认申请人提交的信息，并引用相关模块、章节、页码或表格，除非所引用的部分从描述中显而易见（例如：“您在模块3.2.S.4.3中提供的分析方法验证报告，标题为‘含量分析方法验证’”）。
- 问题是什么？（What is the issue? ）：指出缺失的信息，或解释提交信息的问题所在及其为何构成问题。
- 需要什么？（What is needed? ）：明确为解决该问题所需的额外信息，或推荐替代方法。
- 为何需要？（Why is it needed?）：说明信息索要或缺陷的依据，包括：a. 该问题对整体监管决策的影响；b. 信息索要或更正所基于的法规、规章、指南、科学原理或临床/非临床数据。
MAPP还强调，除非涉及具体的法规或法定要求，审评人员在沟通时应避免使用强制性语言（如“必须”、“要求”），而应采用建议性词汇（如“应该”、“推荐”）。此外，若申请人对沟通内容的回应未能解决问题，审评人员应考虑重新表述沟通内容，以进一步澄清。
【生产质量】
本周 483和警告信
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适用岗位： - 临床（Clinical）：必读，需根据指南更新临床试验设计，确保患者选择、疗效评估和研究终点符合最新要求。
- 注册（Regulatory）：必读，负责确保注册文件和策略与EMA的最新指南保持一致。
- 研发（R&D）：必读，需理解指南对新药开发的具体要求，指导药物研发过程。
工作建议： - 临床（Clinical）：
- 更新临床试验方案，包括患者选择标准、疗效评估工具和研究终点。
- 确保所有临床试验操作符合EMA的最新要求，特别是在患者报告结果（PRO）和粘膜愈合（MH）的评估上。
- 注册（Regulatory）：
- 审查并更新注册文件，确保包含所有指南中强调的新要求和变化。
- 准备与监管机构沟通的策略，特别是在儿科用药开发和数据外推方面。
- 研发（R&D）：
- 根据指南调整研发策略，特别是在药物的药代动力学/药效学（PK/PD）研究和剂量寻找研究上。
- 考虑长期风险管理计划，以监测免疫抑制或免疫调节药物的可能长期后果。
适用范围：
本文适用于治疗克罗恩病（Crohn's disease）的新化学药和生物制品，包括创新药和生物类似药，由欧洲药品管理局（EMA）发布，主要针对欧洲地区的Biotech、大型药企和跨国药企。 文件要点： - 患者选择与分类：明确了活动期和缓解期克罗恩病（CD）患者的选择标准，包括对难治性CD、治疗不耐受、治疗依赖和二次无应答的分类。
- 疗效评估：强调了症状缓解和粘膜愈合作为共同主要终点，推荐使用患者报告结果（PRO）和经过验证的内镜评分系统评估疗效。
- 研究设计：详细描述了药理动力学、药物相互作用、剂量寻找和确证性研究的设计要素，包括研究人群、设计元素和统计考虑。
- 安全性考量：强调了对特定效果、长期效果和特殊人群（如儿科患者）的安全性研究的重要性。
- 风险管理计划：提出了监测免疫抑制和/或免疫调节药物可能的长期后果的风险管理计划的必要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - 临床（Clinical）：必读。应关注儿科溃疡性结肠炎临床试验的设计和执行，考虑非侵入性疗效评估方法的应用。
- 研发（R&D）：必读。需评估儿科药物开发策略，考虑从成人数据外推的可能性。
- 注册（Regulatory Affairs）：必读。需更新注册文件，反映EMA指南的儿科部分更新。
- 药物警戒（PV）：必读。关注儿科患者药物使用的安全监测和数据收集。
适用范围：
本文适用于化学药物，针对治疗溃疡性结肠炎的创新药或仿制药，由欧洲药品管理局（EMA）发布，涉及Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结：
欧洲药品管理局（EMA）提出了对现有指南的儿科部分进行更新的概念文件，旨在改善儿科溃疡性结肠炎患者的药物治疗开发和监管审批。更新将考虑基于成人疗效和安全性数据，结合儿科药代动力学和药效学数据，减少不必要的儿科试验。指南将明确在何种情况下无法从成人数据外推至儿科，需要独立的儿科临床试验。此外，将重新考虑在儿科试验中使用安慰剂的条件、评估疗效的内窥镜检查的必要性，以及非侵入性疗效测量方法的应用。更新还将探讨使用登记数据支持从成人到儿科的数据外推。这些更新旨在促进儿科CD患者的药物治疗开发，提高临床研究的参与度，并优化儿科研究计划和科学建议的内容。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - “临床”（Clin）：必读。建议关注儿科UC患者临床试验的设计和执行，以及非侵入性疗效测量的应用。
- “注册”（Reg）：必读。建议熟悉更新后的指南，以便在药品注册过程中更好地考虑儿科数据的生成和外推。
- “研发”（R&D）：必读。建议在新药研发中考虑儿科人群的特殊需求，以及如何从成人数据外推至儿科患者。
适用范围：
本文适用于治疗溃疡性结肠炎（UC）的新化学药品，特别关注儿科患者。适用于欧盟发布的指南，涉及Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结：
EMA计划更新其指南，以改善儿科UC患者的药物治疗开发和监管批准。更新将考虑基于成人UC的疗效和安全性数据，结合儿科药代动力学和药效学数据，以减少不必要的儿科试验。将明确在何种情况下，从成人UC患者外推数据至儿科患者不可行，需要独立的儿科临床试验。此外，将重新考虑在儿科UC试验中使用安慰剂的条件，以及评估疗效所需的内窥镜检查的必要性。非侵入性疗效测量的价值将被重新评估，以促进患者招募。最后，将考虑使用注册数据作为儿科外推计划的一部分，以促进新药在儿科UC患者中的市场授权。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - 临床（Clin）：必读。需关注IPF临床研究设计的新指南，包括研究周期、终点选择和患者选择标准。
- 注册（Reg）：必读。了解新指南对IPF治疗药物市场授权申请的支持和影响。
- 研发（R&D）：必读。需根据新指南调整IPF治疗药物的研发计划和策略。
适用范围：
本文适用于治疗特发性肺纤维化（IPF）的药物产品，包括化学药和生物制品，主要针对欧盟地区的大型药企和Biotech公司。 文件要点总结：
欧洲药品管理局（EMA）计划发布新的指南，以指导治疗特发性肺纤维化（IPF）药物的临床研究。新指南将涵盖研究设计的多个方面，包括研究的总体特性、持续时间、双盲随机期和安全随访期。指南将讨论常用的结果测量方法，如肺功能测试、运动能力、急性肺加重率、住院率、纤维化程度、患者报告结果和循环生物标志物。此外，还将探讨主要和次要终点的选择、对照组的选择、患者选择标准、标准治疗、给药途径、统计考虑因素、关键研究数量以及使用注册和真实世界数据作为支持证据。新指南旨在促进研究结果的可比性，提高IPF治疗药物的研发和市场授权效率。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：监控临床试验设计和执行是否符合指南要求，确保试验质量。
- 注册（Regulatory Affairs）：深入理解指南内容，为非劣效和等效性试验的注册申报提供支持。
- 临床（Clinical）：设计临床试验方案时，需参考本指南确定非劣效或等效性比较的参数和方法。
- 研发（R&D）：在药物开发阶段，参考指南选择合适的对照组和终点，进行非劣效或等效性比较。
- 生物统计（Biostatistics）：在统计分析中应用指南推荐的固定边际方法和合成方法，确保统计方法的合理性。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，由EMA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企及CRO和CDMO等企业类别。 文件概要：
本文提供了确证性临床试验中非劣效性和等效性比较的设计和分析原则。指南替代了2005年的非劣效边际选择指南和2000年关于优越性与非劣效性转换的考虑点，反映了EMA当前立场和ICH E9 R1框架引入的概念。指南涉及的试验旨在证明：相对于假设安慰剂的疗效（绝对疗效）、与活性对照的非劣效性（相对疗效）、风险概况的非劣效性、临床疗效终点的生物相似性、治疗等效性和药效动力学属性的等效性。不包括生物等效性、药代动力学和质量评估。指南强调，非劣效性和等效性试验的内部有效性依赖于试验的检测能力，即检测试验治疗和参考产品/对照之间的差异。缺乏检测能力可能导致错误地得出等效性或非劣效性的结论。此外，指南讨论了主要估计目标（estimand）的选择，这是临床试验旨在回答的主要科学问题，以及如何在非劣效性和等效性比较中选择和论证主要和辅助估计目标的属性。最后，指南讨论了选择非劣效边际或等效性范围的重要性，并提供了基于统计推理和临床判断选择边际的方法。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
