【文件概要】
该指南阐述了在CEP申请或修订中，使用另一个已批准的CEP（即CEP X）来覆盖合成中间体的具体操作要求。指南的核心原则是，CEP X所涵盖的中间体必须与欧洲药典（Ph. Eur.）级别的物料完全对应，且CEP X本身必须处于有效状态。申请人在提交CEP Y的申报资料时，需在封面信中明确说明CEP X作为中间体的用途，并在3.2.S.2.4章节中附上CEP X的副本及相应的访问信（针对混合或2.0格式）或正确填写访问框（针对旧格式）。指南强调，CEP X的完整质量标准必须应用于该中间体，除非有充分理由证明某些检测项目的豁免不影响最终产品的质量、安全性和有效性。在申报资料内容方面，CEP Y的3.2.S.2.2、3.2.S.2.3和3.2.S.2.4章节通常无需重复CEP X的信息，但CEP X的所有生产场所信息应在CEP Y的申请表格和3.2.S.2.1章节中列出，以确保供应链透明度。关于杂质控制，指南要求CEP Y的持有人需与CEP X的持有人充分沟通，进行尽职调查以评估可能引入的杂质，并在必要时在3.2.S.3.2章节中讨论。此外，CEP Y的元素杂质和亚硝胺风险评估必须考虑来自CEP X的风险因素。在生命周期管理方面，若CEP X发生修订或失效，CEP Y必须通过相应的修订程序进行更新，包括替换或删除对CEP X的引用。该指南还允许在CEP Y中使用多个CEP来覆盖中间体，前提是这些中间体的生产工艺无实质性差异。

【适用范围】
本文适用于在欧洲药品质量管理局（EDQM）申请或修订化学原料药（活性物质）CEP证书的企业。其核心场景为在申请CEP Y时，使用另一个已获批的CEP X来覆盖其合成路线中的中间体。本文不涉及使用CEP覆盖起始物料，该内容将另文说明。

【影响评估】
本文明确了使用CEP覆盖中间体的具体操作规范，对涉及多步合成、依赖外部供应商提供中间体的原料药企业影响显著。企业需调整内部申报流程，确保在CEP Y的申报资料中准确引用并附上CEP X，并建立与CEP X持有人的沟通机制，以完成杂质及风险评估的尽职调查。同时，企业需关注供应链中CEP X的生命周期状态，及时更新自身CEP。

【实施建议】

• 注册（必读）：在准备CEP Y申报资料时，严格遵循指南要求，在封面信、3.2.S.2.4章节及申请表格中正确引用并附上CEP X及访问信。确保生产场所信息完整。
• QA（必读）：建立内部流程，确保对来自CEP X的中间体执行其完整质量标准。与CEP X持有人建立沟通渠道，获取杂质、元素杂质及亚硝胺风险评估所需信息。
• 研发/生产（必读）：在工艺开发中，明确识别可作为CEP X的中间体。与注册部门协作，确保申报资料中不重复提交CEP X已涵盖的工艺信息，并评估杂质携带风险。
• 供应链管理（必读）：监控CEP X的有效性状态，一旦其发生修订、暂停或撤销，需立即通知注册和QA部门，启动CEP Y的相应修订程序。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

【文件概要】
该指南详细阐述了上市许可持有人和申请人向欧洲药品管理局（EMA）支付费用的完整流程。文件首先明确了费用确定日期和费用到期日的概念，指出EMA在费用到期日根据费用确定日期所确定的信息开具发票。指南规定了发票的接收流程，包括客户账户号的获取与使用、法律地址与账单地址的管理、增值税号的提供以及发票的编号规则（如7代表上市许可费用，8代表药物警戒费用，9*代表预付费服务费用）。文件强调，对于科学建议、药品证书和并行分销等预付费服务，必须在收到全额付款后方可提供服务。在支付环节，指南要求付款必须基于已收到的发票，通过银行转账至指定欧元账户（IBAN: NL33 ABNA 0837 2865 06），并明确银行手续费由付款方承担。付款期限为发票开具之日起30个日历日。指南介绍了自动付款分配机制，并强烈建议付款人使用SEPA系统以加快处理速度。对于逾期未付，EMA有权收取滞纳金、暂停服务或采取法律行动。文件还详细说明了贷项凭单、发票取消、超额付款的退款流程，以及通过EMA发票门户网站提出发票查询的机制。最后，指南引入了SEPA企业间直接借记（B2B）作为自动化支付方式，并提供了财务联系点的联系方式。

【适用范围】
本文适用于所有向EMA缴纳费用的上市许可持有人和申请人，涵盖人用和兽用药品。企业类型包括大型药企、跨国药企、Biotech、CRO及CDMO。该指南不涉及特定药品类型或注册分类，而是适用于所有需向EMA支付费用的业务场景。

【影响评估】
本文明确了EMA费用支付的操作规范与时间节点，对企业的财务流程和合规性有直接影响。企业需确保内部付款流程与EMA的发票开具、付款期限及自动分配机制相匹配，以避免因逾期付款导致服务暂停或产生额外费用。对于涉及预付费服务的企业，影响尤为显著。

【实施建议】

• 财务/会计：必读。需建立与EMA发票系统对接的付款流程，确保按时支付，并管理客户账户号、账单地址及采购订单号。建议注册并使用EMA发票门户网站及SEPA直接借记。
• 注册：必读。需了解预付费服务的付款要求，确保在科学建议、证书申请等流程启动前完成付款，并协调内部财务部门。
• 法务/合规：必读。需理解EMA关于逾期付款、费用争议及退款的政策，以评估潜在的法律与财务风险。

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【文件概要】
该标准操作政策与程序（SOPP）为美国食品药品监督管理局（FDA）生物制品评估与研究中心（CBER）工作人员及申办方/申请人提供了遵守《儿科研究公平法案》（PREA）与《儿童最佳药品法案》（BPCA）要求的操作指南。文件明确了PREA的适用范围，即针对新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的临床试验申请（IND）、新药申请（NDA）及生物制品许可申请（BLA）及其补充申请，要求申办方提交儿科评估，除非获得豁免或延期。文件详细阐述了儿科研究计划（PSP）的提交与审查流程，包括初始儿科研究计划（iPSP）应在II期临床结束会议后60天内或III期临床启动前提交。文件规定了儿科审查委员会（PeRC）对所有PREA相关研究（包括iPSP、评估、延期及豁免）进行审查的职责，并明确了CBER内部各岗位（如监管项目经理、临床审评员、儿科高级顾问）的具体责任。文件还涵盖了BPCA下的自愿性儿科研究，包括拟议儿科研究请求（PPSR）和书面请求（WR）的提交与审查，以及申办方完成研究后可获得的6个月儿科独占期。此外，文件规定了PREA上市后要求（PMR）的跟踪、年度报告、延期请求及不合规信函的发布程序，并强调了将儿科数据纳入药品标签的要求。

【适用范围】
本文适用于在美国申报的化学药和生物制品，涵盖创新药及补充申请。发布机构为美国FDA。适用范围包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO。

【影响评估】
本文强化了儿科药物开发的监管要求，要求企业从早期开发阶段即需规划儿科研究，并严格遵守提交时限。企业需建立跨部门协作机制，确保儿科研究计划的及时提交、审查及上市后要求的合规执行，否则可能面临不合规信函的公开披露。

【实施建议】

• 注册：必读。需掌握iPSP提交时限（EOP2后60天或III期前），确保申请中包含儿科评估或有效的豁免/延期理由。
• 临床：必读。需参与儿科研究方案设计，确保研究终点、年龄组别符合PeRC要求，并按时完成PMR研究。
• 项目管理：必读。需协调PeRC会议安排，跟踪儿科研究里程碑，处理延期请求及年度报告。
• 法规事务：必读。需熟悉BPCA下的PPSR/WR流程，评估儿科独占期资格，并管理不合规风险。

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【文件概要】
该指南旨在为口服固体速释制剂（如片剂、胶囊、口服混悬用颗粒/粉末）中，在已通过体内药代动力学生物等效性（BE）研究或疗效/安全性研究证明至少一个规格（即生物批次规格）生物等效性的前提下，申请豁免其他规格的体内BE研究（即生物等效性豁免）提供建议。指南明确了申请其他规格生物等效性豁免需满足的四项核心标准：药物的PK剂量比例性、与生物批次规格相比的处方比例性、生产工艺的相似性，以及溶出曲线的相似性。指南详细阐述了处方组成要求，即其他规格的核心制剂（不包括包衣或胶囊壳）应与生物批次规格定性相同且定量成比例，并规定了可接受的偏离直接比例性的例外情况（如5%标准）及相应的科学论证要求。指南提供了标准化的多介质溶出条件（pH 1.2, 4.5, 6.8）和溶出曲线相似性评估方法（包括f2因子法和高变异情况下的自助法）。针对复方制剂，指南提出了特殊的比例性考量原则。当需要多个规格进行体内BE研究时，指南引入了“括弧法”策略，即仅对极端规格进行体内BE研究，以支持中间规格的豁免。此外，指南还涵盖了药物不稳定性情况下的处理原则，并提供了详细的申报文件要求、术语表以及针对非高风险产品的决策树，以指导申请人在研发和上市后阶段的应用。

【适用范围】
本文适用于化学药（包括单方和复方）的口服固体速释制剂，涵盖创新药和仿制药。发布机构为ICH，适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO。

【影响评估】
本文为ICH协调指南，将统一全球监管机构对口服固体速释制剂其他规格BE豁免的技术要求。企业需依据此指南重新评估现有及在研产品的规格豁免策略，调整处方开发、溶出方法建立及申报资料撰写流程，以符合新标准，可能增加研发成本或缩短审批周期。

【实施建议】

• 注册（必读）：需掌握豁免标准，在申报资料中提供完整的处方比例性论证、溶出相似性数据及豁免策略报告。
• 研发（必读）：需根据指南设计处方，确保其他规格与生物批次规格的处方比例性（或符合偏离标准），并开发满足要求的溶出方法。
• 临床（必读）：需理解生物批次规格的选择原则（基于PK比例性），并确保体内BE研究设计符合ICH M13A要求。
• QA（必读）：需确保生产其他规格时，其工艺与生物批次规格的代表性一致，设备类型和操作原理相同。
• 分析（必读）：需建立并验证符合指南要求的多介质溶出方法，并正确执行溶出曲线相似性评估（f2或自助法）。

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【文件概要】
该问答文件旨在澄清ICH M13B指南中关于速释固体口服制剂额外规格生物等效性豁免的相关概念，以促进该指南的协调实施。文件首先明确了ICH M13B与ICH M9的根本区别在于，M13B关注同一产品线内不同规格之间的比较，其豁免依据依赖于体内生物等效性研究、处方和体外溶出数据，因此不受生物药剂学分类系统（BCS）类别的限制，BCS II类或IV类药物亦可适用。文件随后对额外规格生物豁免的处方组成比例偏差提供了科学解释，指出偏差应源于工艺开发需要且需在申报资料中论证，超出附录I范围的偏差需额外数据支持。针对溶出试验，文件详细解答了生物批不可用时的替代批次选择、参比制剂特性的考量、因溶解度限制导致溶出曲线差异时的等效剂量测试方法（如调整片剂数量或介质体积）、离心替代过滤的适用条件、超过12个复制的使用场景、异常溶出条件（如锥形堆积或漂浮）的应对方法、溶出介质pH值的允许偏差范围、取样时间点的选择原则（建议约6个时间点）、f2因子计算中不超过6个时间点的理由、高变异定义（SD>8%）的统计学依据、高变异时采用bootstrap方法计算f2的90%置信区间及下限阈值（46）的设定理由，以及推荐f2和bootstrap f2作为标准溶出相似性评估方法的原因。文件还特别指出，对于BCS溶解度分类，M13B允许在药物不稳定情况下，基于体内生物等效性已建立的事实，提供高溶解度的进一步论证。

【适用范围】
本文适用于化学药（速释固体口服制剂）的研发与注册。其适用范围涵盖创新药和仿制药，包括BCS I至IV类所有药物。发布机构为ICH，适用于其成员国（包括中国、美国、欧盟、日本等）。主要影响Biotech、大型药企及跨国药企的注册、研发及生产部门。

【影响评估】
本文明确了ICH M13B指南中关于额外规格生物豁免的模糊点，为企业在产品线开发中申请豁免提供了更清晰的技术路径和操作标准。企业需据此调整内部溶出试验方案设计、数据评估标准及申报资料撰写策略，尤其在高变异数据处理、处方比例偏差论证及溶出方法学开发方面将面临更具体的要求，有助于提高申报成功率并降低与监管机构沟通的不确定性。

【实施建议】

• 注册（必读）：需理解M13B与M9的适用边界，在申报资料中准确引用本文以论证额外规格豁免的合理性，特别是处方比例偏差和溶出相似性评估策略。
• 研发（必读）：需根据本文更新溶出方法开发与验证SOP，包括取样时间点选择、高变异处理（bootstrap f2）、异常条件（如锥形堆积）的应对方案，并确保生物批的留样管理。
• 临床（必读）：需关注生物等效性研究批次（biobatch）的留样要求，确保其可用于后续的对比溶出试验。
• QA（必读）：需确保溶出试验操作（如过滤、pH控制、复制数）及数据报告符合本文提出的具体规范。

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适用岗位及工作建议：

• QA（质量保证）：必读。需根据M4Q(R2)指南更新质量管理体系，确保所有适用的ICH和区域指南被正确实施，并监督合规性。
• 注册（Regulatory Affairs）：必读。负责根据M4Q(R2)指南准备和提交注册文件，确保申报资料符合ICH和目标注册国家的要求。
• 研发（R&D）：必读。需依据M4Q(R2)指南进行药品开发，确保开发过程中的关键质量属性（CQAs）被合理控制，并在申报资料中体现。
• 生产（Production）：必读。应根据M4Q(R2)指南优化生产流程，确保生产过程和控制策略能够持续生产出符合质量要求的药品。

适用范围：
本文适用于所有类型的人用药品，包括化学药、生物制品、疫苗等，涵盖创新药、仿制药、生物类似药及原料药等注册分类。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别，由ICH发布，适用于全球多个国家和地区。

要点总结：
M4Q(R2)指南为药品注册申请中的质量信息提供了结构和位置，支持包括主文件在内的各种提交类型，并适用于初始市场授权和批准后提交。该指南灵活，能够适应所有类型的药品及其组分，强调了质量信息的全球协调格式，以促进数字化，并组织便于访问、分析和管理知识。指南特别强调了药品的整体控制策略（OCS），要求描述从起始物料到最终药品的制造过程，包括包装，并可能涉及药品转化后的产品和与药品一起使用的任何设备。OCS应涵盖申请或提交中包含的材料（例如，药物物质）的控制策略。对于引用主文件的申请，应考虑主文件持有者提供的信息，并在适用的情况下将相关信息（例如，规格和制造过程）纳入OCS中。

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必读岗位及工作建议

• QA: 确保公司的质量保证体系符合M9指南要求，监控产品质量。
• 注册: 在药品注册过程中，依据M9指南准备和提交生物等效性豁免的申请。
• 研发: 在药物开发阶段，根据生物药剂学分类系统设计药物，确保满足M9指南的生物等效性豁免条件。

文件适用范围

本文适用于需要证明生物等效性的化学药和生物制品的固体口服速释剂型或悬浮剂，不包括具有狭窄治疗指数的药物和固定剂量组合(FDC)产品（除非所有组分均满足M9指南标准）。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等，由ICH发布。

文件要点总结

1. 生物等效性豁免原则：基于生物药剂学分类系统(BCS)，减少体内生物等效性研究的需求，通过体外数据支持体内性能的等效性。
2. 药物物质的生物药剂学分类：根据药物物质的水溶性和肠道渗透性特征，将药物分为四个BCS类别。
3. 生物等效性豁免的适用性：适用于BCS I类和III类药物，要求药物产品为口服速释剂型，且与参比制剂剂量形式和强度相同。
4. 辅料考量：评估辅料差异对药物吸收的影响，确保辅料差异不会影响药物物质的吸收特性。
5. 体外溶出度测试：为BCS I类和III类药物提供体外溶出度测试要求，确保测试产品和参比制剂的溶出行为相似。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

必读岗位及工作建议：

• QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
• QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
• 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
• 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。

适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。

文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。