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基因疗法产品监管期待变革，FDA生物制品审评负责人发文谈监管新思路
出自识林
基因疗法产品监管期待变革，FDA生物制品审评负责人发文谈监管新思路
2022-04-08
生物制品评价与研究中心(CBER)主任Peter Marks医学博士近日在《生物疗法专家意见》(Expert Opinionon Biological Therapy)杂志上撰文，公开呼吁对基因疗法的审评与监管采取变革措施，以促进新的基因疗法早日面世。
本文更进一步体现CBER对于基因疗法产品的高度重视。见相关资讯：【FDA 生物制品中心改组，增加人手应对未来基因治疗浪潮】
识林将全文翻译如下，并标出Marks医学博士提出的要点，供致力于创新性基因疗法的国内企业参考。
《加强基因疗法监管的互动》
Enhancing gene therapy regulatory interactions
基因疗法领域蕴含巨大潜力。不过，尽管经历数十年的发展，直到最近几年，患者才真正用上安全且有效的基因疗法，这包括基于细胞的产品，也有直接给药的基因药物。这些患者数量在稳步增长，但仍然很少。这意味着，还有许许多多罹患遗传性和获得性疾病的患者，他们很有可能从基因疗法中获益，同时这些疗法的实现也并不遥远。从业者们应该扪心自问，到底是什么因素在妨碍这类产品的创新、开发和可及呢？
这个问题，固然没有一个简单的正确答案。但人们可以从一个思路出发，即，目前基因疗法开发所遵循的小分子药物临床开发框架是一个真正合适的范式（paradigm）吗？尽管该范式的某些方面非常适用，例如针对开发中产品的非临床研究，在生产中运用GMP规范，以及证明预期用途的安全性和有效性。然而，基因疗法的其他方面可能适用于其他范式。
具体来说，目前的基因疗法使用载体骨架——目前最常见的腺相关病毒 (AAV) 或慢病毒——来递送转基因。考虑到这种载体骨架“类器械（device-like）”的性质，人们可以考虑，在某种特定限制之下，是否可以重复使用与载体骨架相关的信息，以加快多种基因治疗产品的开发呢？
此外，要想让这些可能拯救生命的疗法早日面世，令不同规模的适用患者人群从中获益，那么，采用新临床终点和试验设计，将生产工艺流程标准化，加强与监管部门的沟通，与全球监管趋同，等等这些领域都需要有长足的进步。
为了达到患者、企业和支付者广泛接受的临床终点，基因疗法开发的目标必须是基于传统终点，这包括患者的感受、功能或生存指标。由于受试者稀少，且多年临床试验的实际复杂性，要想证实产品对这些终点产生统计学上的显著影响，有时会极具挑战，尤其是对于多年进展的罕见病。
使用替代终点，例如已在非临床模型中显示与治疗反应密切相关的生物标志物，可以帮助解决这个问题。此外，使用贝叶斯临床试验设计，在每个患者完成临床试验时重新评估该疗法成功的可能性，有助于减少证明治疗有效所需的罕见疾病受试者的数量。当然了，必须考虑这种疗效上的成功是否伴随着可接受的安全性，从而确保总体收益-风险评估是有利的。
目前的一个瓶颈，在于临床研究或商业用途的小批量基因治疗产品的高质量制造。许多产品起源于学术实验室或小公司。用于初始临床试验样品的生产方法虽然足以开展人体安全和有效性的早期研究，但有时无法支持稍大的人群。将生产转移到符合GMP的CMO可能既耗时又昂贵。
可能的解决方案是，将生产工艺进行标准化，同时利用基因治疗载体的固有特性。如果学术实验室或小公司可在将其早期临床样品生产方案标准化，在选择CMO时就会有更大的余地，以及更高的效率[1]。
此外，对于已经商业化的且充分表征的基因治疗载体，如果能够重复利用，可以更简便地从一种产品切换到另一不同适应症的产品。当然这需要将一些参数明确下来，例如插入片段大小（insert size）和要表达的蛋白质类型。不过这种方法在改善基因疗法可及性方面可能具有革命性价值。
相当一段时间以来，业界已经认识到，加强与监管机构的沟通可以给新型基因疗法产品的开发带来利好。在美国，这种沟通已经整合到现行的加速机制中，作为突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation）和再生医学先进疗法认定（Regenerative Medicine Advanced Therapy Designation） [2] 的一部分。而最近的 COVID-19 大流行清楚地表明，沟通越是尽早在开发阶段提出，企业的收益也越大。为此，CBER（生物制品评价和研究中心）增加了与企业召开早期非正式监管会议的机会，例如INTERACT 会议[3]。
最后，全球范围内，基因治疗监管框架的分歧给大大小小的基因治疗开发商带来了挑战。在某些情况下，为了支持首次人体临床研究，或是为了评估环境影响，需要在开始临床研究之前完成各式各样的附加非临床研究，再加上各国对生产制造也可能提出不同的要求，以上这些都将妨碍开发者在国际市场推动产品上市。监管要求的趋同可以促进全球基因治疗产品的临床研究和商业化，对此，WHO正在努力推进[4]。
过去二十年里，基因治疗领域取得了巨大的科学进步。基因组编辑技术的引入进一步推动了这一领域的发展。然而，现在需要更多地关注如何将这些科学进步转化为能够改善人们生活的实用技术。这可能不是一件容易的任务，但它肯定能帮助那些需要安全和有效治疗的患者，同时整个社会也将获益良多。
原文地址：url
本文参考文献
[1] Marks P, Witten C. Towarda new framework for the development of individualized therapies. Gene Ther. 2021;28(10–11):615–617.
本文作者另一篇文章，总结了一个潜在的监管框架，以推进个人化疗法的开发。
[2] url [GoogleScholar]
FDA指南，阐述了加速审评审批的程序，包括快速通道，优先审评，加速审批，以及突破性疗法认定。
[3] url
FDA页面，阐述了INTERACT会议程序，以及此类会议的申请流程。
见相关资讯：【疫情过后企业有机会继续与 FDA 在线上开会？】
[4] url
WHO白皮书草案，提出了细胞、组织和基因疗法监管趋同的框架。
见相关资讯：【WHO 计划发布细胞和基因疗法监管趋同白皮书】
作者：识林-实木
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