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微针阵列贴片疫苗的优势与生产考虑
出自识林
2020-05-09
微针阵列贴片（MAP）已被开发作为注射针剂的替代品，用于注射疫苗和其它药物。微针贴剂与透皮贴剂不同，透皮贴剂通过皮肤的最外层（角质层）输送药物，而微针则刺穿角质层并将药物输送到表皮或真皮的上部，但深度不足以引起疼痛。微针技术包括涂有药物的固体微针、填充有液体药物的中空微针，以及将药物包埋在可溶性材料中的可溶性微针。
微针贴片已在递送流感疫苗的临床试验 中进行了研究，并且正在进行关于灭活轮状病毒疫苗（IRV）给药以及 IRV 和灭活脊髓灰质炎疫苗共同给药的临床前试验。最近，正在对微针贴片开展有关新冠（COVID-19）疫苗的研究，匹兹堡大学医学中心（UPMC）在 4 月 2 日的新闻稿中宣布，其科学家已经开发出针对 SARS-CoV-2 的潜在疫苗，该疫苗通过微针贴片递送。指尖大小的贴片使用 400 根微针，将刺突蛋白碎片输送到皮肤中，由糖和蛋白碎片制成的针溶解在皮肤中。可扩展性对于旨在预防大流行的疫苗至关重要，UPMC 表示，制备和纯化用于疫苗的蛋白质过程是可扩展的，并且微针阵列的批量生产涉及使用离心机将蛋白质-糖混合物旋转到模具中。疫苗名为 PittCoVacc，与其它微针贴片一样，具有不需要冷链存储的优点，并且在用伽马射线灭菌后仍能保持效力。研究人员正在向 FDA 提交研究用新药申请 。
非营利性全球卫生组织 PATH 在研究透皮给药贴剂方面已经有 10 年历史，并正通过其微针贴片卓越中心开展一个为期四年的计划，以加速在低中收入国家满足全球卫生需求的疫苗和基本药物研发。该组织表示，开发可扩展的、自动化的 GMP 流程对于成功至关重要。Harro Höfliger (HH) 微针技术销售总监 Stefan Bernsau 表示，“尽管在亚洲一些美容应用中微针阵列已在商业上使用，但该技术尚未在疫苗上商业化。设备和制造工艺的优化对于生产这些系统以获得在临床研究和疫苗接种活动所需的大规模和合理成本方面至关重要。”2020 年 1 月 Harro Höfliger 和 PATH 举办了一场关于微针阵列贴片技术的研讨会，微针贴片开发商以及来自 WHO、联合国儿童基金会、盖茨基金会以及全球疫苗免疫联盟（GAVI）。Pharmaceutical Technology 在会上访谈了 Bernsau，重点摘要如下：
MAP 疫苗的优势
疫苗递送面临的多个挑战可以使用 MAP 技术解决。一个重要问题是，低中收入国家通常没有清晰的冷链，冷链对于液体注射疫苗的运输 和贮存 都是必需的。MAP 不需要冷链。另一个问题是，很多人对于常用注射针头和注射疼痛感到恐惧。微针贴片没有疼痛。另外，MAP 可以在没有熟练医护人员的情况下，由经过培训的工作人员或自己来实现接种。对于缺乏熟练医护人员的发展中国家来说，这一优势十分显著。最近，人们还认为这对于在所有国家的大流行都是有益的，在大流行中，患者有可能自己接种疫苗，从而避免了人们去诊所或医院的需求。
生产考量
开发产品的公司正在实验室范围内研究剂量（通过涂布或填充）和干燥等问题。但是，在商业规模上，自动化对于以适当成本以及合理的总拥有成本获得产出至关重要。
将 API 定量注入空心模具中或作为涂层，必须同时具有高精度和高产量。这些都是非常小的剂量，并且使用不同的定量技术来获得特定过程所需的具体公差。给料剂量方面有一些新的发展，例如，VAXXAS 已经开发了自己的高速和高精度定量给料技术，该技术类似于喷墨打印技术。另外，刮擦技术可以是可溶性微针的解决方案，具体取决于液体或疫苗的粘度和物理特性。
对于生产线的自动化，我们使用专门的伺服驱动单元，因为要处理的部件非常小，整个阵列的大小可能约为一分钱那么大。机械臂会引起气流紊流，这对于如此小的精密单元的无菌要求可能是个问题。另一项经过验证的技术是所谓的“步进梁”，对隔离器内的细小部件使用拾放处理。
对于 MAP 的生产后检查而言，由于微针的尺寸小，因此与注射器检查相比，微针的检查更加困难。通常使用摄像头查看微针顶部和侧面。其它关键要素包括光源，适当的软件和硬件以提高计算速度。最佳实践是对每个零件进行 100% 检查，但是挑战在于完成此过程的速度和图像采集的最终反射率。
另外，由于在微针贴片生产线上的初始投资很高，并且运行这些生产线需要大量的技术知识和技能，因此在发展中国家生产可能还不太现实。但是当前的大流行使得全球更多政府考虑国内生产。
包装要求
微针在很大程度上而言非常脆弱，通常包装在敷贴器中，并带有用于保护针头的刚性容器。贴片还必须包装在无菌环境中。初步包装后，还必须包装好以供运输。与传统液体疫苗相比，微针贴片的一个优势在于温度不是大问题，因为 MAP 疫苗是干燥的。
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