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我国药企常见的工艺验证检查缺陷和问题梳理
出自识林
2023-07-17
以下文章来源于IPEM ，作者IPEM
工艺验证在GMP 中的重要地位决定了其必然会成为全球各类药品检查的主要内容。事实上，在药品检查工作中，药品工艺验证也是发现问题较为集中的部分。国家局核查中心的几位检查员在2021年发布的《工艺验证检查缺陷分析》[1]一文中，对我国境内约300 家药品生产企业2018—2020 年工艺验证相关的检查缺陷进行了梳理，如图1。
1. 验证实施
验证实施方面的内容约占工艺验证全部缺陷的 41%，是问题最为集中的部分。常见问题包括：验证内容未能有效证明生产工艺的稳定性和适用性，涉及未基于风险进行 CPP 及CQA 评估与识别、对部分 CPP 验证不充分、缺少部分 CQA 检测评估、未对 CPP 可变空间进行验证、工艺验证不能代表实际生产情况、未对最差条件（如除菌过滤最长时间、灭菌前最长存放时间等）进行验证、工艺验证未包括全部生产工序（如缺少中药材前处理与提取、原料药粉碎、内包装等）、取样检测频率过低、取样代表性不足、多台生产设备工艺验证矩阵设计不合理、验证过程中出现的偏差显示工艺稳定性不足等。
2. 验证管理、计划与执行
工艺验证的管理、计划与执行是验证工作开展的基本框架与总体要求，该部分缺陷位列第 2 位，占比约 14. 2%。常见问题包括：工艺验证管理程序规定不合理或不明确，如未明确工艺验证不可以采用回顾性验证的方式开展、未规定如何基于风险确定关键工艺参数、未明确连续验证三批的要求、直接规定工艺验证批次为 3 批的合理性、未规定验证批次放行上市的条件与要求等。
3. 验证记录与数据
验证记录与数据方面最核心的问题是数据可靠性问题，主要涉及数据管理基本原则: 可溯、清晰、同步、原始、准确、完整、一致、持久与可获得。常见问题包括：记录信息不完整，如未记录工艺验证生产房间、设备、参数、全部操作人员、取样操作、过程中的偏差等信息。
4. 变更与再验证
由于设备老化、需求增加及质量改进等原因，药品生产条件不可能一直不变，这就需要做好变更控制和必要的工艺再验证。常见问题包括：重大变更未重新进行必要的工艺验证，如变更关键物料供应商、原料药生产工艺及质量标准变更、重大批量变更、新增或更换关键生产设备、调整生产处方、同期开展的多个变更共同作用可能对产品质量造成影响等。
5. 验证报告、结论与应用
验证报告是验证执行情况的总结，其中包括工艺验证的全部信息与结论，验证的结果必须与实际生产结合应用。常见问题包括：验证报告信息不全，如缺少对验证前状态确认情况、批量、物料加入量、关键操作时限、各工序收率、烘干翻盘次数、部分工序参数及中控结果等，未对 CPP 及 CQA 进行统计分析。
6. 验证方案
验证方案用于指导、规范工艺验证工作的开展，常见问题包括：验证方案中对取样规定不明确，如取样点、取样工具、样品包装与储存、取样记录。
7. 其他
其他方面的问题涉及持续工艺确认、工艺验证批留样、工艺验证中岗位职责规定等方面。常见问题包括：持续工艺确认存在不足，如未基于风险确认分析的频次与项目，未对 CPP 及 CQA 进行统计学的趋势分析以确认工艺处于受控状态等。
此外，学术界和工业界的几位老师，也在近年发表过文章《我国药品首次工艺验证存在问题及探讨》[2]，对我国80家药企执行首次工艺验证情况进行调查，调查内容和结果见表1。
首次工艺验证在产品生命周期中的验证过程中起着承上启下的作用，一方面可以发现在研发设计阶段存在的缺陷并加以改进，另一方面为后续持续工艺确认阶段的开展提供数据及技术支持，首次工艺验证的成功，是产品生命周期的一个重要的里程碑。
在刚出版的新版GMP指南中，工艺验证也是讨论和修订的重点话题之一。如口服固体分册，强化了生命周期工艺验证管理，包括工艺设计、工艺确认、持续工艺确认。以目标产品质量概况为出发点，建立基于风险管理的工艺验证模式，取消回顾性验证，增加持续工艺确认，并引入“设计空间”的概念；质量体系分册，强化工艺验证全生命周期理念，细化了工艺设计和持续工艺确认细节描述，增加连续工艺验证、工艺性能确认中括号法、矩阵法和分组法的介绍；原料药分册，基于生命周期的工艺验证理念，丰富工艺设计和持续工艺确认（确证）的内容。
科学、有效的工艺验证是确保持续稳定生产出符合预定用途和注册标准药品的重要措施，是证明药品质量始终一致的重要证明。在本周末IPEM课程中，尹放东博士将以工艺验证的生命周期为框架，从基本定义入手，尝试阐明理念的重点、解读法规的难点、探讨行业的痛点、分享实践中的亮点、关注相关的监管热点。
参考资料：
[1] 翟铁伟,颜若曦,王立杰. 工艺验证检查缺陷分析[J]. 中国药物评价,2021,38(5):380-382.
[2] 贾欣秒,杨悦,赵俭. 我国药品首次工艺验证存在问题及探讨[J]. 中国药物评价, 2018, 35(2):148-153.
必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
