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FDA 发布政策和程序手册详述注射剂中允许的过量容量和含量要求
出自识林
FDA 发布政策和程序手册详述注射剂中允许的过量容量和含量要求
2021-12-31
美国 FDA 于 2021 年 12 月 22 日发布了政策和程序手册（MAPP）5019.1 Rev 1 《注射剂和生物制品中允许的过量容量/含量》，该 MAPP 描述了 FDA 药品质量办公室（OPQ）产品质量审评员的政策和程序，以确保对包装在小瓶中的注射药品的过量容量进行一致性审评。
MAPP 涉及需要再配制/配制的液体和固体药品，并描述了 OPQ 产品质量审评员使用的政策和程序，以确保灌装/填充到注射药品小瓶中的多余液体或固体足以允许抽取和管理药品的净容器含量。MAPP 还提供了获取申请信息（例如，理由和文件）的程序，以支持在新药申请（NDA）、生物制品许可申请（BLA）、简化新药申请（ANDA）以及对这些申请的相关补充申请中提交的单剂量和多剂量注射药品的过量。
该 MAPP 专用于小瓶，不涉及其它包装类型（例如，预充注射器包装系统、自动注射器药筒和静脉输液袋）或非注射药品，因为这些包装配置可能有独特的考虑。
背景
MAPP 是描述 FDA 工作人员如何开展工作的文件，MAPP 的公布是为了向行业提供更大的透明度。该 MAPP 传达了与 OPQ《注射药品和生物制品中允许的过量容量和标识小瓶灌装量》定稿指南（2015 年 6 月）相关的信息。该指南就两个主题向业界提供了建议：
1）灌装入小瓶的可注射药品的允许过量容量；
2）可注射药品适当的药品净容器含量（即，标识小瓶灌装量）。
对灌装在小瓶中的可注射药品的误用，包括不安全的处理和注射技术，会导致药品污染，增加患者之间血源性疾病传播的风险。而其中一个因素就是小瓶中的允许过量容量导致剩余的药品可用作部分或第二次给药。
而反过来，如果小瓶的内容物无法允许标识剂量的递送，那么医护人员或消费者则不得不使用不足的剂量或使用额外的小瓶来注射标识的剂量。容量不足的小瓶也会在患者给药期间引起问题。
MAPP 中的政策
A. 净容器含量
(1) 药品质量办公室（OPQ）质量审评员将：
a. 确保最小灌装容积/含量包含足够过量的药品，以允许在再配制/配制后可以取出和使用净容器含量的液体药品和固体药品。这适用于单剂量和多剂量小瓶。
b. 确保液体药品的最大灌装量或再配制固体药品的总量不会过大，以至于可以取出第二剂或可能鼓励合并一个或多个小瓶以产生第二剂。对于单剂量和多剂量小瓶，最大灌装量不应超过每个小瓶总含量的可接受标准。
c. 根据美国药典（USP）通则<1151>药物剂型建议，评估液体药品的最小灌装量以确保每个小瓶包含足够的过量容量。
d. 确保每瓶液体药品符合标签上的净容器含量（例如，每瓶毫升数）。如果最小灌装量符合 USP 通则<697>注射剂容器含量，则符合标签上的净容器含量。
e. 确保每瓶固体药品符合标签上的净容器含量（例如，每瓶毫克数）。如果满足以下条件，将符合标签上的净容器含量：
i. 遵循标签中的再配制/配制程序，再配制后的总容量符合 USP 通则<697>；以及
ii. 当小瓶装有最小填充量（体积或重量）时，符合标签中描述的再配制/配制程序后的标识浓度。
(2) 生命周期药品办公室（OLDP）和生物技术产品办公室（OBP）质量审评员将：
a. 对 NDA、ANDA 或 BLA 的适用补充申请遵循此 MAPP。
b. 确保 ANDA 的液体药品浓度和固体药品再配制/配制浓度与参照上市药品（RLD）标签中描述的相同。
c. 确保 351(k) BLA 药品的规格与参照产品的规格相同。
B. 药品浓度
OPQ 质量审评员将：
a. 确保对于液体药品，在灌装小瓶之前，原料药产品配制成提供 100% 的标识浓度（mg/mL）。
b. 确保对于以固体形式供应的药品，以最小填充量填充到小瓶中的药品满足再配制/配制后的标识浓度（mg/mL）。还应在最大填充量下评估浓度，以确保再配制/配制后的最终药物浓度不会超过含量测定或蛋白质浓度限度。
C. 每瓶总含量
OPQ 质量审评员将：
a. 确保最小灌装容量/含量不低于每瓶总含量的可接受标准下限。
b. 确保最大灌装容量/含量不超过每瓶总含量的可接受标准上限。
c. 确保液体药品的单剂量或多剂量小瓶总含量的可接受标准的上限不会过大，以免导致剩余药品作为部分或第二剂被误用。
d. 确保在固体药品的单剂量或多剂量小瓶总含量可接受标准的上限下，再配制/配制后的总体积不会过大以致可能导致误用剩余药品作为部分或第二剂。
D. 质量控制检测
OPQ 质量审评员将：
a. 确保液体药品的药品质量标准中包含以下检测：
i. USP 通则<697>确定的可递送体积（每瓶毫升数）。
ii. 含量测定或蛋白质浓度（例如，mg/mL）。
iii. NDA、ANDA 和 BLA 药品每瓶总含量（以毫升为单位）。
iv. 对于混悬液、乳剂和注射药品，在灌装操作期间可能发生分离的剂型，由 USP 通则<905>确定的剂量单位均匀性。
b. 确保需要再配制/配制的固体药品的药品质量标准中包含以下检测：
i. 由 USP 通则<905> 确定的剂量单位均匀性
ii. 净容器含量（mg/瓶）
iii. 每瓶原料药总含量（NDA/ANDA），或每瓶蛋白质总含量（BLA）
iv. 根据标签说明进行再配制/配制：
a) USP 通则<697>确定的可递送体积（mL/瓶）
b) 含量测定或蛋白质浓度（例如，mg/mL）
作者：识林-Acorn
识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
法规指南解读：FDA_Guidance_Allowable_Excess_Volume_and_Labeled_Vial_Fill_Size_in_Injectable_Drug_and_Biological_Products适用业务范围和企业类型：
本指南适用于注射剂和生物制品的生产与注册，包括化学药、生物制品、疫苗等。它特别关注西林瓶和安瓿瓶包装的注射液，适用于需要配伍的产品。指南适用于美国市场，适用于所有类型的药企，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 适用岗位：
本文件对研发、生产、质量控制、注册和法规事务等岗位的工作有直接影响。特别是研发和生产岗位需要根据指南调整产品配方和生产工艺，质量控制岗位需要根据USP和21 CFR的要求进行容量检测，注册和法规事务岗位则需要在申报资料中提供相关数据和说明。因此，这些岗位的工作人员应“必读”本指南。 文件要点总结： 注射剂容量要求： - 强调：注射剂的容量应轻微超过标示量，以便抽出和注射标示量（USP<1>）。
- 规定：超出声明量的变化必须符合USP关于过量容量的要求（21 CFR 201.51(g)）。
过量容量（Overfill）与活性成分量（Overage）： - 明确：Overfill量不应标示在标签上，与活性成分量不同。
生产商遵循要求： - 要求：生产商应遵循21 CFR 201.51(g)并符合USP<1151>。
取样和检验方法： - 建议：对于BLAs和NDA/ANDAs，应采用合适的取样和检验方法。
CTD申报资料要求： - 要求：申请人应在CTD申报资料的3.2.P.1节和3.2.P.2.2.1节或3.2.P.2.3节提供过量容量数据。
FDA质疑标示量合理性： 单剂量和多剂量包装： - 禁止：单剂量包装不应含有严重超过正常或预期最大的容量。
- 规定：多剂量包装的允许抽取总量不得超过30ml，除非USP各论产品具体要求。
研发早期沟通： - 鼓励：申请人应在研发早期与FDA沟通装量和具体的过量容量。
指南的法律地位： - 说明：本指南不代表具有法律约束力的责任，而是FDA当前对主题的看法。
通过以上解读，药企相关岗位的工作人员可以更清晰地理解FDA对注射剂和生物制品容量要求的法规指南，并据此调整工作流程和申报策略。 法规指南解读必读岗位- QA: 确保产品质量符合FDA的MAPP要求。
- 注册: 在提交新药申请时，需遵循MAPP指南。
- 研发: 在开发注射剂和生物制品时，需考虑过量体积/含量的规定。
工作建议- QA:
- 审核产品标签，确保净含量标注准确。
- 监督生产过程，确保过量体积/含量符合USP和FDA要求。
- 注册:
- 在新药申请中包含对过量体积/含量的合理性说明。
- 确保提交的文件符合MAPP 5019.1 Rev 1的要求。
- 研发:
- 在产品设计阶段考虑过量体积/含量，以满足监管要求。
- 进行必要的研究，以支持产品标签上的净含量声明。
文件适用范围本文适用于美国FDA监管下的注射剂和生物制品，包括创新药、仿制药、生物类似药等。主要针对液体和固体需要重构的药物产品，特别关注小瓶包装形式。 文件要点- 净含量保证：确保最小填充体积/含量足以允许提取并使用药物产品的净含量。
- 过量体积控制：最大填充体积不应过大，避免鼓励将剩余药物作为部分或第二剂量使用。
- 质量控制测试：包括可交付体积、含量测定、毛重每瓶、剂量单位的一致性等测试。
- 标签和文档要求：产品标签应符合21 CFR和USP的相关要求，申请文件需包含必要的支持性文件和研究数据。
- 沟通与申请：与申请人和IND赞助商就净含量期望、生产过程测试等进行沟通。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
