首页 > 资讯 > FDA 发布政策和程序手册详述注射剂中允许的过量容量和含量要求

出自识林

2021-12-31

美国 FDA 于 2021 年 12 月 22 日发布了政策和程序手册（MAPP）5019.1 Rev 1 《注射剂和生物制品中允许的过量容量/含量》，该 MAPP 描述了 FDA 药品质量办公室（OPQ）产品质量审评员的政策和程序，以确保对包装在小瓶中的注射药品的过量容量进行一致性审评。

MAPP 涉及需要再配制/配制的液体和固体药品，并描述了 OPQ 产品质量审评员使用的政策和程序，以确保灌装/填充到注射药品小瓶中的多余液体或固体足以允许抽取和管理药品的净容器含量。MAPP 还提供了获取申请信息（例如，理由和文件）的程序，以支持在新药申请（NDA）、生物制品许可申请（BLA）、简化新药申请（ANDA）以及对这些申请的相关补充申请中提交的单剂量和多剂量注射药品的过量。

该 MAPP 专用于小瓶，不涉及其它包装类型（例如，预充注射器包装系统、自动注射器药筒和静脉输液袋）或非注射药品，因为这些包装配置可能有独特的考虑。

背景

MAPP 是描述 FDA 工作人员如何开展工作的文件，MAPP 的公布是为了向行业提供更大的透明度。该 MAPP 传达了与 OPQ《注射药品和生物制品中允许的过量容量和标识小瓶灌装量》定稿指南（2015 年 6 月）相关的信息。该指南就两个主题向业界提供了建议：

1）灌装入小瓶的可注射药品的允许过量容量；
2）可注射药品适当的药品净容器含量（即，标识小瓶灌装量）。

对灌装在小瓶中的可注射药品的误用，包括不安全的处理和注射技术，会导致药品污染，增加患者之间血源性疾病传播的风险。而其中一个因素就是小瓶中的允许过量容量导致剩余的药品可用作部分或第二次给药。

而反过来，如果小瓶的内容物无法允许标识剂量的递送，那么医护人员或消费者则不得不使用不足的剂量或使用额外的小瓶来注射标识的剂量。容量不足的小瓶也会在患者给药期间引起问题。

MAPP 中的政策

A. 净容器含量

(1) 药品质量办公室（OPQ）质量审评员将：

a. 确保最小灌装容积/含量包含足够过量的药品，以允许在再配制/配制后可以取出和使用净容器含量的液体药品和固体药品。这适用于单剂量和多剂量小瓶。

b. 确保液体药品的最大灌装量或再配制固体药品的总量不会过大，以至于可以取出第二剂或可能鼓励合并一个或多个小瓶以产生第二剂。对于单剂量和多剂量小瓶，最大灌装量不应超过每个小瓶总含量的可接受标准。

c. 根据美国药典（USP）通则<1151>药物剂型建议，评估液体药品的最小灌装量以确保每个小瓶包含足够的过量容量。

d. 确保每瓶液体药品符合标签上的净容器含量（例如，每瓶毫升数）。如果最小灌装量符合 USP 通则<697>注射剂容器含量，则符合标签上的净容器含量。

e. 确保每瓶固体药品符合标签上的净容器含量（例如，每瓶毫克数）。如果满足以下条件，将符合标签上的净容器含量：

i. 遵循标签中的再配制/配制程序，再配制后的总容量符合 USP 通则<697>；以及

ii. 当小瓶装有最小填充量（体积或重量）时，符合标签中描述的再配制/配制程序后的标识浓度。

(2) 生命周期药品办公室（OLDP）和生物技术产品办公室（OBP）质量审评员将：

a. 对 NDA、ANDA 或 BLA 的适用补充申请遵循此 MAPP。

b. 确保 ANDA 的液体药品浓度和固体药品再配制/配制浓度与参照上市药品（RLD）标签中描述的相同。

c. 确保 351(k) BLA 药品的规格与参照产品的规格相同。

B. 药品浓度

OPQ 质量审评员将：

a. 确保对于液体药品，在灌装小瓶之前，原料药产品配制成提供 100% 的标识浓度（mg/mL）。

b. 确保对于以固体形式供应的药品，以最小填充量填充到小瓶中的药品满足再配制/配制后的标识浓度（mg/mL）。还应在最大填充量下评估浓度，以确保再配制/配制后的最终药物浓度不会超过含量测定或蛋白质浓度限度。

C. 每瓶总含量

OPQ 质量审评员将：

a. 确保最小灌装容量/含量不低于每瓶总含量的可接受标准下限。

b. 确保最大灌装容量/含量不超过每瓶总含量的可接受标准上限。

c. 确保液体药品的单剂量或多剂量小瓶总含量的可接受标准的上限不会过大，以免导致剩余药品作为部分或第二剂被误用。

d. 确保在固体药品的单剂量或多剂量小瓶总含量可接受标准的上限下，再配制/配制后的总体积不会过大以致可能导致误用剩余药品作为部分或第二剂。

D. 质量控制检测

OPQ 质量审评员将：

a. 确保液体药品的药品质量标准中包含以下检测：

i. USP 通则<697>确定的可递送体积（每瓶毫升数）。

ii. 含量测定或蛋白质浓度（例如，mg/mL）。

iii. NDA、ANDA 和 BLA 药品每瓶总含量（以毫升为单位）。

iv. 对于混悬液、乳剂和注射药品，在灌装操作期间可能发生分离的剂型，由 USP 通则<905>确定的剂量单位均匀性。

b. 确保需要再配制/配制的固体药品的药品质量标准中包含以下检测：

i. 由 USP 通则<905> 确定的剂量单位均匀性

ii. 净容器含量（mg/瓶）

iii. 每瓶原料药总含量（NDA/ANDA），或每瓶蛋白质总含量（BLA）

iv. 根据标签说明进行再配制/配制：

a) USP 通则<697>确定的可递送体积（mL/瓶）

b) 含量测定或蛋白质浓度（例如，mg/mL）

作者：识林-Acorn
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