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新研究综述心脏毒性模型替代动物试验
出自识林
新研究综述心脏毒性模型替代动物试验
2025-10-21
美国健康与环境科学研究所（HESI）在2025年9月发表文章《心脏NAM在毒性筛查与药物开发中的验证与应用》，该文章基于HESI在2024年5月召开的研讨会内容，聚焦心脏新方法（NAM）在药物毒性筛选与开发中的应用验证。
研究人员指出，传统药物开发中，心脏安全性评估多依赖动物模型，但在可扩展性、预测人类反应准确性以及机制洞察等方面存在挑战。为解决这些问题，HESI在FDA资助下，基于此前描述的六种心力衰竭模式（血管活性、收缩性、节律性、心肌损伤、内皮损伤、血管损伤和瓣膜病）开展研究，目的是通过验证人类干细胞心肌细胞技术，提升药物诱导心脏毒性预测的准确性。
研究人员在研讨会上分享了多项创新技术及其在心脏毒性筛查中的应用案例。我国创新药企也可参考应用这些NAM，适应监管科学前沿导向。
文献中着重介绍的心脏NAM包括：
- Labcorp开发了基于BioFlux™系统的体外微流控模型，模拟人体心血管系统，用于预测药物或化学物质暴露后的动脉粥样硬化风险。该模型整合人主动脉内皮细胞（HAECs）与THP-1单核细胞，能够评估药物的促炎或抗炎反应，结果与文献预期一致，显示出在药物筛选和先导化合物优化方面的潜力；
- 斯坦福大学研究团队利用诱导多能干细胞（iPSC）衍生内皮细胞进行转录组分析，识别药物诱导的血管毒性。日本国立卫生科学研究所（NIHS）利用hiPSC-CMs作为心脏NAM，成功识别了因心脏毒性终止开发的化合物BMS-986094的负性肌力作用；
- 斯坦福大学研究团队利用3D工程心脏组织（EHTs）研究心动过速性心肌病（TIC），发现可逆的收缩功能障碍和缺氧，与临床表现一致。研究还发现恢复烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平可加速组织恢复，为TIC治疗提供新思路；
- Nanotools Bioscience开发了一种基于石墨烯的光刺激平台，利用其光电特性非侵入性地调控心肌细胞活动，适用于心律失常等病理状态的药物研究，已通过系统验证，并计划扩展至3D组织模型；
- FDA国家毒理研究中心的Li Pang博士提出开发hiPSC-CMs与巨噬细胞的共培养模型，以评估炎症相关心肌细胞损伤。该研究整合免疫学的人类细胞模型以预测新疗法的免疫相关心血管安全性。
FDA的Natalie Simpson博士指出，尽管hiPSC-CM研究在IND申请中占比仅约1%，但其在钠通道靶向或影响心率药物的心脏毒性预测中具有潜在优势。申办者需要着重解决的问题包括提交的信息缺乏受试物浓度、拒收标准等关键细节，这些问题限制了非动物试验数据在监管决策中的应用。
在监管层面，FDA通过新药创新科学和技术方法（ISTAND）试点项目推动NAM应用。NAM一旦被认证，申办者即可引用并免去重复的验证工作。此外，《2022年食品药品综合改革法案》（FDORA）将“非临床试验”明确定义为涵盖体外、计算机模拟等多种非传统试验方法，为NAM的应用提供法律依据。
识林-梓
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适用岗位： - QA（质量保证）：必读。需关注FDORA对GMPs、产品检验、不良事件报告等方面的新要求，确保企业质量体系符合最新法规。
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适用范围：
本文适用于美国市场的药物和生物制品，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等，涉及药品类型包括化学药和生物制品。适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 要点总结：
FDORA法案对FDA监管行业产生了显著的短期和长期影响，特别是在药物和生物制品领域。法案强调了对罕见疾病治疗的重视，要求FDA发布相关报告并制定指导草案，以提高对罕见疾病的理解和治疗选择。同时，FDORA还强调了临床试验多样性的重要性，要求申办方提交多样性行动计划，并由FDA发布相关指导。此外，法案还涉及了药品加速审批流程的现代化，包括对加速审批后的研究要求和条件的明确化，以及对未能满足这些要求的申办方的处罚措施。法案还提出了对药品和生物制品监管框架的现代化，包括对新兴技术和先进制造技术的重视，以及对临床试验设计的创新。最后，FDORA还强调了FDA在确保药品供应链安全和响应能力方面的责任，特别是在婴儿配方奶粉短缺事件后，对婴儿配方奶粉和医疗食品的监管提出了新的要求。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
