首页 > 资讯 > 欧盟发布 2006-2018 检查和缺陷趋势概况文件

出自识林

2019-05-03

欧洲药品质量管理局（EDQM）于 4 月 30 日发布《EDQM 检查和缺陷趋势：2006-2018 概况》文件，回顾了 EDQM 在 2006 年至 2018 年间开展的 API 检查数据。文件虽仅有 10 页但干货满满，有各种图表给人以直观感觉，识林对文件全文做了翻译，供大家阅读。

1) 介绍

所有参与原料药生产的场地，如果已经申请或获得药典适用性证书（CEP），均可能受到 EDQM 的检查。负面的检查结果可能导致针对相关 CEP 的行动（CEP）（暂停或撤销 CEP，或关闭 CEP 申请）。在负面检查结果后，或在监测 GMP 状态可持续性的背景下，会开展重新检查以验证场地恢复合规。

本文件是对 EDQM 在 2006 年至 2018 年间开展的 API 检查的数据回顾。涵盖：

- 检查地点；

- 初始还是重新检查；

- 检查结果；

- 观察到的缺陷项在欧盟 GMP 第 II 部分的分布和关键性；

- 检查发现的频率；

- 数据可靠性问题。

一般来说，EDQM 检查期间观察到的缺陷项会参考 EU GMP 第 II 部分和相关附录，或相应的 CEP 卷宗和欧洲药典。

2) 按地点、历史和结果的检查回顾

2.1 按检查场地地理位置的 EDQM 检查分布情况如下图所示：

2.2 EDQM 检查结果的分布如下图所示

下图显示了回顾期间 EDQM 检查结果的总数和占比：

2.3 EDQM 检查（初始检查或重新检查）的分布见下表：

3) 按 GMP 领域（包括对 CEP 的符合性）以及关键性的缺陷分布

在 EDQM 检查期间报告的缺陷被分类为关键、主要或其它，取决于缺陷可能对公众健康造成的风险以及对 EU GMP、相关 CEP 卷宗和欧洲药典的偏离程度。

对于本次回顾，将缺陷按照 EU GMP 第 II 部分的相应章节以及对 CEP 卷宗和欧洲药典的符合性进行分布。一条项目收录所有 CEP 卷宗和欧洲药典符合性问题。分组旨在避免与某些缺陷可能涉及不同章节的事实相关联的变异性。

图表中每组仅提及欧盟 GMP 第 II 部分章节号；详细分组见附录 I。

3.1 2006 至 2018 年 EDQM 检查缺陷按 GMP 领域和 CEP 符合性的总体分布如下图所示：

3.2 下图显示了 GMP 领域和 CEP 符合性按年度的缺陷趋势（每年缺陷总数的百分比）：

从图表中可看出以下趋势：

• 质量相关事项：2015 年之前整体呈上升趋势（从2006 年的 32% 增长至 45%），之后略有下降（2018 年下降至 40%）；
• 物料管理：初始变化较大，自 2014 年以来整体稳定（10 - 13%）；
• 厂房和设备：从 2008 年（35%）开始下降，自 2015 年以来整体稳定（19 至 21%）；
• 生产：截至 2016 年持续下降，2017-2018 年有所增长（从 5% 上升至 8%）；
• 实验室控制：一直到 2012 年之前呈一般性上升（17%），之后整体稳定；
• 对 CEP 卷宗和欧洲药典的合规性：规律性下降（从 2007 年的 8% 下降到 2018 年的 1%）。

3.3 对于近期检查（2017-2018年）分析了每个 GMP 领域中按关键性级别（关键、主要和其它）分布的缺陷数量，并在下图中显示。

从图中可看出，发生最多的主要和关键缺陷是在质量相关事项中，其次是厂房和设备，实验室控制排在第三位（详见第 4 部分）。

应指出的是，主要发现的组合可能会导致公众健康的总体关键风险（从而属于没有单独关键缺陷的不合规检查结果），这在图中没有反映出来。

4) 按 GMP 领域区分的最常见缺陷类型

下面列出了 2006 年 至 2018 年 EDQM 检查期间每个 GMP 领域中发现的最常见缺陷类型。

4.1 质量相关事项

质量体系不足和/或无效，使得操作不可靠，如下所示：

• 质量部门对 GMP 活动监督不足，例如：

o 未能有效控制文件（纸质和电子文件）；

o 对生产和实验室活动的概述不充分；

o 对质量事件（投诉、偏差、超标（OOS）结果、变更控制）的漏报和/或调查不充分；

• 欺诈性文件行为，例如：

o 重写文件，以证明可接受、按预期或可呈现的结果、值或日期；

o 操作记录不及时；

o 记录不可用；

o 使用松散的表单而不是绑定的日志本；

• 质量风险管理原则未在生产活动、偏差、变更控制等领域应用或未充分实施。

• 年度质量回顾未被公司用作质量工具，例如：

o 并非所有批次都反映了质量工具的使用（尤其是“非 CEP”等级的批次，即使是通过相同的工艺生产的）；

o 没有发现或调查趋势；

• 人员培训不足，例如：

o 没有向高层管理人员提供有关 GMP 相关事宜的培训；

o 没有关于培训有效性的评估，或者评估数值有限；

• 验证不充分，例如：

o 回收溶剂的使用、混粉或微粉化等工艺并不总是得到验证；

o 缺乏关于清洁验证的不同方法的合理知识。

4.2 物料管理

• 关键起始物料或中间产品的供应商批准和/或管理不充分（例如，现场审计不可靠）；
• 由于容器识别码不充分而导致丧失可追溯性的风险；
• 不正确的贮存条件（温度、湿度、不受控的贮存设施……）。

4.3 设施和设备

• 由以下原因引起的污染和/或交叉污染的风险：

o 设施设计不当；

o 设备清洗不足；

o 设备维护不充分。

• 缺乏关于设备确认的适当使用者要求规范；

• 缺乏有关用于物料管理、生产、实验室控制等的计算机化系统的合理科学方法，例如：

o 缺乏适当的使用者要求规范；

o 对验证要求了解不充分；

o没有或没有足够的访问级别管理，导致丧失可追溯性的风险；

o 防止数据操作的控制不充分；

o对审计追踪的审查缺乏或不充分；

o IT 人员缺乏对 GMP 要求的了解，或根本不了解。

4.4 生产

• 混批操作没有经过适当测试；
• 缺乏对溶剂回收的控制。

4.5 实验室控制

• 有关检验活动的欺诈行为，例如：

o 预检验或“符合性导向检验”；

o 删除 OOS 结果；

o 分析结果不可靠；

• 微生物学结果不可靠；
• 化学参考标准品（CRS）问题：

o 没有欧洲药典 CRS；

o二级标准品的制定不充分；

• 缺乏对饮用水的适当监测。

4.6 分包合同活动

• 此类活动（例如，设备/仪器校验、计算机化系统验证、进一步的粉末处理）没有或没有充分审查和/或验收。

与数据可靠性相关的缺陷特定情况

大多数对数据可靠性的违反都发生在文档实践和实验室控制中。已经观察到额外的问题，例如，计算机化系统的验证和控制缺失或存在差距。

重要的是，2015 年至 2018 年间观察到的 44% 的关键缺陷和 25% 的主要缺陷与数据可靠性问题相关。

5) 结论

从 EDQM 检查的地理分布（见 2.1）可以看出，最常检查的显然是印度和中国的生产场地，这与这两个国家在欧洲以外 CEP 生产商的再分配中的比例相一致（2017 年 3 月为 82%）。另一方面，在欧洲经济区（EEA）的检查实际上已经降至零，因为监测欧洲场地的合规状态是各自国家主管部门的责任。

关于检查结果的趋势，在 EDQM 检查计划实施后的最初几年（尤其是 2009 至 2013 年之间）观察到的高水平的不合规情况，从 GMP 的角度看，被认为是证明 EDQM 能够检测到存在风险的场地。自 2014 年以来，观察到的相对稳定且相对较低的不合规率，被看作是 EDQM 在检查领域的持续推动下，生产商努力调整并符合法规和 GMP 要求的结果（见 2.2）。

多年来与设施、设备和物料管理相关的检查发现总体下降（见 3.2）被认为是公司在这些领域的认识提高所带来的结果。大多数设施状况的改善使得检查员能够更多地关注质量系统，并随后识别更多与质量有关的问题，也正如这些问题近年来在缺陷分布方面一直高居榜首所显示的那样。

导致 GMP 不合规（关键和主要缺陷）的很大一部分问题与数据可靠性相关。

回顾的另一结果是与 CEP 卷宗的偏离程度较低（见 3.2），这表明公司在努力遵守其承诺并在整个产品生命周期中维持获得 CEP 的条件。

附录 I

欧盟 GMP 第 II 部分章节的详细分组：

 质量相关事项

质量管理（第2章）

人员（第3章）

文件（第6章）

验证（第12章）

变更控制（第13章）

投诉和召回（第15章）

合同生产商（第16章）

 物料管理

物料管理（第7章）

贮存和分发（第10章）

包装（第9章）

分销（第17章）

 厂房和设施/工艺设备

厂房和设施（第4章）

工艺设备（第5章）

 生产

生产和过程控制（第8章）

物料的拒收和再使用（第14章）

 实验室控制

实验室控制（第11章）

 特别分组：对 CEP 卷宗和欧洲药典的符合性

工艺对 CEP 卷宗的符合性

分析标准和方法对 CEP 卷宗的符合性

对欧洲药典通则方法和各论的符合性

编译：识林-椒
识林^®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。