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欧盟 GMP 附录 1 修订将保留对使用前和灭菌后过滤器完整性测试的要求
出自识林
欧盟 GMP 附录 1 修订将保留对使用前和灭菌后过滤器完整性测试的要求
2017-10-10
欧盟监管机构官员不赞成业界关于修订欧盟 GMP 附录1中对于无菌药品开展使用前、灭菌后过滤器完整性测试（pre-use/post-sterilization integrity testing, PUPSIT）的要求的呼吁。原始附录要求 PUPSIT 测试，预计修订版仍会做此要求。修订版附录已经多次延迟，现在预计将于明年初发布。
随着欧盟对其 GMP 附录 1 无菌药品生产的修订，一名参与修订编写的关键官员支持保留附录中使用前/灭菌后完整性测试（PUPSIT）要求的计划，尽管工业界持续反对。
工业界专家于 10 月 3日在非肠道药协会（PDA）关于附录 1 的会议上称，这种测试要求在生产线上引入一个复杂的新设备网路，可能会导致污染问题而不是预防污染。然而，欧盟官员表示，该项测试对于检测“侵入性”灭菌手段是否会损害过滤器去除潜在污染物的能力是必要的。欧盟保留 PUPSIT 的理由由修订版起草小组特别报告员和英国药品与医疗保健产品监管机构（MHRA）的 GMDP 专家检查员 Andrew Hopkins 提供。工业界关于应修改 PUPSIT 的立场由 G-CON Manufacturing 公司（洁净间设计、生产和安装公司）CEO Maik Jornitz 代表 PDA 发言时提出。
欧盟附录 1 的修订草案规定“应采用适当的方法对除菌过滤器的完整性在使用前进行验证，并在使用后立即确认，常用方法有：起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。”
Hopkins 在会议上还宣布，附录 1 修订版将不会在明年之前发布。他表示，修订草案已经由工作组审核批准，但文件正与其它等待欧洲委员会签署的文件一并排队。Hopkins 曾在今年 6 月份表示附录 1 预计将于 7 月份发布。
应基于风险评估
Jornitz 表示，与其要求制造商执行这种完整性测试，欧盟应允许制造商自行决定是否需要这种测试。
Jornitz 举了一个关于 Genentech 公司如何改变其生产线安装必要的设备以符合附录 1 的例子。他表示，之前的工艺运行正常，同样的设备多年来一直用于商业生产。公司每年生产 90 批次，100,000 个单位。培养基灌装的阳性结果数量为零，无菌测试阳性结果数量为零，与无菌保证相关的现场投诉和问题数量为零。然而，为了符合 PUPSIT，公司不得不添加无菌连接，例如两个排气过滤器、一个疏水过滤器、一个亲水过滤器、三个卫生接头、两个双向阀、用于注射连接的瓶装水和一个压缩空气连接。
Jornitz 表示，“他们被迫改变系统以进行使用前和使用后完整性测试，系统突然变得非常复杂，他们必须拥有所有这些连接和所有这些不同的过滤系统。我不会说这是更高的负担。但这是更高复杂性的问题，可能意味着更高的风险。”
安装这些新设备的风险增加可能会引起下游污染。例如，当已经证明可能的污染或无菌风险会增加时，应避免使用前和灭菌后完整性测试。
Jornitz 表示，“我们不反对 PUPSIT。我们的提议是企业在其设施中建立风险评估，以确定他们是否需要执行 PUPSIT。应留给使用者决定是否执行 PUPSIT。我们希望 PUPSIT 是基于风险分析完成的。”他补充表示，“重要的是让最终用户决定，因为他们最了解自己的工艺，因为当他们看到风险时他们知道会有风险。”
Hopkins：PUPSIT 是必要的
然而，Hopkins 不为 Jornitz 的观点所动。他表示，“PUPSIT 是必要的。”他指出，灭菌是一个极具挑战的过程，即使是辐射模式；过滤器生产并不总是一致的，并且损坏的过滤器可能在生产过程中并未被检测到。
他表示，在一次检查中，一个场地使用γ辐射过滤系统，最后还是有多批无菌不合格。“原因是他们的过滤器供应商改变了工艺，过滤膜上的焊接没有那么强。供应商改变焊接技术造成了问题。”
Hopkins 表示，“反对的观点是生产商不喜欢该要求，难以做此类测试。”他补充指出，“自 2007 年来就一直这么做了”以符合附录1的要求，说此类测试是不必要的”是不够的；相反，这些观点需要得到科学依据的支持。
Hoplins 在会议演讲后的问答环节表示，“在理想世界中，我会喜欢企业做这些风险评估。”然而，“当我们在编写法规时，我们为广泛的群体编写，并且涵盖广泛的企业。作为一个监管者，我曾遇到工厂表示我们不准备遵守附录 1，所以我们被抓住的风险是什么？”
整理：识林-椒
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参考资料
适用岗位： - QA（质量保证）：负责确保无菌药品生产过程符合GMP要求。
- 生产（Production）：执行无菌药品生产，需遵循GMP附录中的操作规范。
- 工程（Engineering）：负责厂房和设备的设计与维护，确保符合无菌生产要求。
- QC（质量控制）：进行无菌药品的质量检测，包括无菌测试和微生物监测。
工作建议： - QA：定期审查和更新无菌药品生产SOP，确保与GMP附录要求一致。
- 生产：培训员工，确保他们理解并能够执行无菌操作和环境监测。
- 工程：设计和验证HVAC系统，确保洁净室达到规定的空气洁净度等级。
- QC：制定和执行无菌测试计划，监控生产环境中的微生物和颗粒污染。
适用范围：
本文适用于无菌药品的生产，包括化学药和生物制品，由PIC/S和欧盟委员会发布，适用于跨国药企和Biotech公司。 文件要点： - 质量风险管理（QRM）：引入QRM原则，促进新技术和创新工艺的应用。
- 环境与过程监测：详细说明了无菌药品生产环境的监测要求，包括警戒限设定及趋势数据回顾。
- 无菌工艺模拟：提供了无菌工艺模拟要求的指南，强调了模拟测试的重要性。
- 质量控制（QC）要求：提供了与无菌药品相关的质量控制方面的具体要求。
- 术语表更新：对特定术语进行了解释，以便更好地理解和执行GMP要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
