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欧盟无菌GMP指南第二轮征求意见稿发布
出自识林
2020-02-22
2020年2月20日，欧盟发布了无菌GMP附录（Annex 1）的第二轮征求意见稿 ，这是2017年12月20日发布的征求意见稿时隔两年多的再次更新。WHO和PIC/S也同步征求意见，最终实施后会对全球无菌制剂企业产生重大影响。
不是修订，而是重写
欧盟无菌附录 1971年首次颁布，期间经过多次修订，但均为局部修订，现行版是2008版 。2017年的修改幅度大，属于全面修订。2008年版本仅有17页126条，而2017年的文件 则长达50页，11节290条；本次的第二轮征求意见稿有52页，11节291条。
2017版修订的主要体现在：引入了新的章节，包括范围、质量管理体系 、公用设施、环境和过程监测、术语表等；为促进新技术和创新工艺的应用，引入质量风险管理（QRM）原则；从无菌保证角度，建立污染控制策略要求；重新调整了文件的结构，形成更符合逻辑性的流程；对很多章节进行了更详细的说明，使之表述更清楚明白。【欧盟无菌附录（草案）变化详解 2018.08.27】
强调污染控制策略，灵活注射用水要求
2017年12月20日发布的第一轮征求意见稿到2018年3月20日截至，共征求到140家公司6200多条意见。本轮指南进一步明确了要求，纳入了包括一次性系统、隔离器 、非蒸馏法制备注射用水 、污染控制策略、快速微生物检测法等新技术和创新工艺的质量风险管理，并调整了结构以更加符合逻辑。例如，污染控制策略(Contamination Control Strategy，CCS)是在2017稿中提出的新术语，2020稿中出现频率从2017年的17次上升到43次，体现监管者对系统化思维
另外一条重要的变化是关于注射用水的要求变灵活了，2017年征求意见稿要求注射用水由纯化水制备：
7.8 Water for injections (WFI) should be produced from purified water , stored and distributed in a manner which prevents microbial growth, for example by constant circulation at a temperature above 70°C
2020年最新征求意见稿不再强调由纯化水制备，而是满足经过确认的标准，修改是因为第一轮反馈意见认为强调由纯化水制备与全世界许多药典的要求不符。
6.10 Water for injections (WFI) should be produced from water meeting specifications that have been defined during the qualification process , stored and distributed in a manner which minimizes the risk of microbial growth (for example by constant circulation at a temperature above 70°C).
因业内反馈意见较多，且我国药监专家在WHO工作会议上代表中国产业发出了声音，本应在去年发布最终稿实施的无菌附录如今发出了第二轮征求意见稿。
重要的是，欧盟现行的无菌附录 是2008版，我国现行的2010版GMP 与欧盟2008版相当接近。一旦欧盟的无菌附录正式更新，就意味着我国的无菌附录 可能有需要与欧盟、PIC/S和WHO协调一致的地方，这无论对出口型企业，还是内向型注射剂企业，都有深远的影响。北京大学药物信息与工程研究中心已联合IPEM、国内产业界开展指南反馈研究，识林将持续关注。
作者：识林-枫® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
适用岗位：
QA（质量保证）：负责确保无菌药品生产过程符合GMP要求。 生产（Production）：执行无菌药品生产，需遵循GMP附录中的操作规范。 工程（Engineering）：负责厂房和设备的设计与维护，确保符合无菌生产要求。 QC（质量控制）：进行无菌药品的质量检测，包括无菌测试和微生物监测。 工作建议：
QA：定期审查和更新无菌药品生产SOP，确保与GMP附录要求一致。 生产：培训员工，确保他们理解并能够执行无菌操作和环境监测。 工程：设计和验证HVAC系统，确保洁净室达到规定的空气洁净度等级。 QC：制定和执行无菌测试计划，监控生产环境中的微生物和颗粒污染。 适用范围：
文件要点：
质量风险管理（QRM）： 引入QRM原则，促进新技术和创新工艺的应用。环境与过程监测： 详细说明了无菌药品生产环境的监测要求，包括警戒限设定及趋势数据回顾。无菌工艺模拟： 提供了无菌工艺模拟要求的指南，强调了模拟测试的重要性。质量控制（QC）要求： 提供了与无菌药品相关的质量控制方面的具体要求。术语表更新： 对特定术语进行了解释，以便更好地理解和执行GMP要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
无菌产品生产相关岗位，包括生产操作人员、质量保证（QA）、质量控制（QC）、工程维护、环境监测等。 工作建议：生产操作人员：严格遵守无菌操作规程，执行环境和设备消毒。 QA：监控生产过程，确保符合GMP要求。 QC：进行微生物和颗粒物检测，确保产品质量。 工程维护：保证设备运行符合设计标准，及时维护。 文件适用范围 ：
要点总结 ：
质量风险管理（QRM） ：强调在整个无菌产品生产过程中应用QRM原则，以识别、评估和控制潜在的质量风险。无菌保证 ：对无菌产品的生产和质量控制提出了特别要求，包括无菌加工和最终灭菌过程。环境监测 ：详细规定了对生产环境中微生物和非微生物粒子的监测要求，包括动态和静态条件下的监测。人员培训与资质 ：强调了对从事无菌产品生产的人员进行特定培训、知识和技能的要求，以及人员的资质确认。设备和工艺 ：对生产设备的设计、操作和维护提供了指导，同时讨论了特定技术如冻干和灌装封口的工艺要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 适用岗位（必读） QA ：确保无菌药品生产全过程符合GMP要求。生产管理 ：负责无菌药品生产的具体操作和管理。设备维护 ：保障生产设备符合洁净度要求。研发 ：涉及无菌药品的研发流程和工艺设计。工作建议 QA ：定期审查生产流程，确保符合附录1规定。生产管理 ：制定和执行无菌操作规程，监控生产环境。设备维护 ：定期验证和维护空气净化系统及其他关键设备。研发 ：在产品设计阶段考虑无菌生产要求，优化工艺。适用范围 本文适用于无菌制剂和无菌原料药的生产，包括化学药和生物制品，特别针对无菌药品的GMP生产要求。适用于在中国进行无菌药品生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。
文件要点总结 无菌药品定义及分类 ：明确无菌药品包括无菌制剂和无菌原料药，分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品。生产原则 ：强调无菌药品生产应最大限度降低污染，且不应仅依赖最终处理或成品检验。洁净度级别及监测 ：规定了洁净区的级别划分、悬浮粒子和微生物的监测标准和方法。隔离操作技术与吹灌封技术 ：对高风险操作的隔离操作和吹灌封技术提出具体要求。灭菌工艺与方法 ：详细规定了湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌和过滤除菌的方法和要求。结语 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位解读：
QA（质量保证） ：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。注册 ：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。生产 ：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。研发 ：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。临床 ：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。适用范围说明：
文件要点总结：
原料血浆管理 ：强调原料血浆的质量和来源合法性，以及生产过程中病毒去除和/或灭活的严格控制。人员资质要求 ：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质和经验要求。生产设施和设备 ：规定血液制品生产厂房、实验室的独立性和专用性，以及防止交叉污染的措施。原料血浆检验与追溯 ：要求企业对原料血浆进行严格检验，建立追溯系统，确保可追溯性。生产和质量控制 ：强调生产过程中的温度验证、体外诊断试剂管理、病毒污染和安全风险评估，以及信息化记录的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位及工作建议：
QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。 适用范围：
文件要点总结：
质量管理体系概述 ：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。产品质量实现要素 ：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。质量保证要素 ：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。质量风险管理 ：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。质量管理系统文件 ：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
