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FDA正构建关注CMC审评和检查的新指示板工具
出自识林
2016-11-04
美国FDA正在构建一个指示板（dashboard）工具以从FDA的化学、生产和控制（CMC）审评文件库中解放一些关键信息，使得审评更加一致并且更加强调造成最大风险的生产问题。该指示板将帮助FDA通过治疗领域比较药品，尤其是相同参照药品（RLD）的仿制药，努力做到更恰当的管理产品相关的质量风险。
FDA正在其过去两年中用来关注CMC审评的关键质量问题的系统之上构建新的指示板。指示板不仅将帮助审评，还将监控生产设施。目前还没有指示板完成的时间表，并且存在一些障碍需要克服，例如建立风险降低措施的一致术语的挑战。
最终，FDA将希望制造商以与指示板一致的格式准备申请，以简化评估过程。FDA药品质量办公室（OPQ）生命周期药品办公室的Geoffrey Wu于9月20日在国际制药工风险程协会（ISPE）年会上提供了关于指示板倡议的更新。
更加正式的基于风险的审评
Wu表示，过去，FDA的CMC审评人员以非正式的方式管理产品风险。CMC审评人员会利用自己的科学背景（无论是医药化学、分析化学还是制剂科学）来执行审评。审评之间缺乏一致性的结果意味着“企业对于非常相似的产品可能收到一些相对不一致的评论”。
到2012年，FDA的仿制药审评项目正尝试一种使用初步危害分析（PHA）方法的更为正式的风险管理方法。结果令人鼓舞。但PHA工具仍然有许多主观性。同时，FDA对于新药的审评项目正在使用失效模式、影响及关键分析（FMECA）工具尝试更为复杂的方法开展质量风险管理。
Wu表示，仿制药项目在发现FMECA工具与PHA相匹配但更客观的情况下采纳了FMECA工具。正式风险评估于2014年1月开始用于仿制药。此后FDA将仿制药和品牌药CMC审评项目合并到药品质量办公室。
构建指示板的原因
Wu解释了为什么FDA的CMC审评项目希望构建一个药品质量指示板工具。审评人员产生的微软Word文档每个药品申请通常有50到200页。“你可以想象用于未来趋势、数据趋势和数据挖掘目的的数据挖掘、信息提取将会非常困难”。另外，请注意，任何回顾性数据分析将涉及在约1万个已上市销售药品的归档审评文件中进行筛查。“这样的叙述性文件对于我们破译信息以确定我们应集中于哪些领域、哪些产品将需要来自监管机构的更多注意力将是非常困难的。”
他表示，FDA对于比较竞争仿制药的质量尤为感兴趣。仿制药公司“可能都参照相同的RLD，但是不同的仿制药公司可能有不同程度的细节、对产品的理解和对工艺的理解。因此，真正的结果是，尽管参照相同的RLD，但可能无法承担相同的风险。”
指示板将获取知识
FDA设想的指示板将“捕捉申请人对药品和工艺的理解程度，以及申请人将如何降低风险。”
理想情况下，将以表格的形式显示申请人的基于科学和风险的思考，FDA批准或拒绝的基础，以及关键控制策略、关键风险领域，以及如何降低这些风险。“我们真正希望这个指示板在批准之后在任何时间点为产品提供高水平的质量状态。并且我们希望在同一类或参照相同RLD的不同产品中做比较。”
指示板的关键要素
指示板从FDA对药品内在风险的初始排名开始，然后是每个关键质量属性，提议的风险降低策略评估。Wu指出，对于仿制药的风险降低有更多限制，因为需要与其参照产品的某些特性相匹配。
FDA会对每个关键质量属性提供一个标准化的风险降低下拉菜单，而不是允许企业用自己的话描述降低策略。Wu表示还有一栏用于解释性评论，审评员可以在其中表明他们是否认为提出的降低措施是足够的。此外，当申请经过额外的审评周期申办人应用新的风险降低策略时以及在产品商业生命周期中发生批准后变更时，还有机会更新风险评分。
指示板设想一瞥
Wu提供了FDA目前设想的指示板一瞥，并解释了将会如何使用。指示板的结构非常类似于FDA用于CMC审评的风险管理工具。左边一列是关键质量属性。还有几列是风险降低策略、风险概况评价和更新，以及风险管理工具。
一个差异是指示板将每个CQA的风险分解成三个变异来源：产品设计、制造工艺和检测系统。
指示板应用举例
Wu举例表示，假设一个无定形活性成分存在因结晶而降低生物利用度的高风险。一个仿制药企业可能提议重点关注检测系统，依靠质量控制和溶出度测定方法证明不超过一小部分的API已经结晶。另外一个仿制药企业还可能通过优化API和羟丙基甲基纤维素辅料的比率抑制结晶解决产品设计风险，并通过将产品包装在不透水的泡罩中限制曝露于水。企业还可能通过使用底喷流化床（Wurster）系统使用结晶抑制辅料对API小球包衣，通过确保喷雾速率和雾化压力在一个广泛的明确定义的范围内变化而不会影响产品，以及通过显示该工艺与规模无关来解决工艺相关的风险。在这一案例中，Wu表示第一个申请人在批准前和批准后会得到更严格的审查，因为其缺乏对产品和工艺理解的证明。
Wu分享了另一个类似的例子，FDA可以使用指示板通过关键质量属性比较参照药品和其仿制药版本。该例子主要关注含量均匀度，品牌药企业依赖于分层抽样检测，而仿制药企业只使用了美国药典（USP）通则<905>剂量单位的均匀度方法。没有一个仿制药企业证明了其对品牌药企业工艺的理解，仅有一个仿制药企业设计了类似于品牌药工艺的生产工艺，将API与具有相似粒径的辅料混合。
Wu解释指出，“这将真正指导我们开展批准后评估和监督类工作，例如将来的检查”。
更高效的审评和检查
Wu强调了FDA正在开发的指示板的一些潜在获益。
FDA希望指示板将帮助FDA变得更加高效，尤其是指示板涉及到对比一个药品不同仿制药版本的的风险。指示板还应帮助FDA评估新药和仿制药申请与生产补充申请相关的风险。并且可以实现更加集中于对商业生产操作的监控。“我们还设想了一个监控风险模型，这将真正把设施风险和产品风险相结合。”这样的模型将把对产品风险的加强理解带入FDA决定检查哪些生产场地的决策过程中。
整理：识林-椒
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参考资料
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