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FDA点评2018财年十大引证项，数据可靠性和质量文化仍是关注重点
出自识林
FDA点评2018财年十大引证项，数据可靠性和质量文化仍是关注重点
2019-09-20
美国 FDA 监督消费者安全办公室的官员 Dell Moller在今年三月份的 FDA/Xavier PharmaLink 会议上报告了 FDA 2018 财年十大最常见药品 GMP 检查引证项。本文总结了 Moller 幻灯片中 FDA 对各引证项的简要分析，以及 Moller 与 FDA 专家组成员 FDA 药品质量运营办公室（OPQO）3 处项目主管 Art Czabaniuk 和检查员 Lindsey Schwierjohann 的点评。
2018 财年，FDA 共发布了 390 条不同的引证项，涵盖 3344 次观察。在 3344 次观察中，十大引证项共发布了 924 次。
在十大引证项分析之后还附有会上关于检查趋势、其它检查发现以及 FDA 检查员如何探察场地质量文化的讨论。
2018 财年十大引证项
10. 在放行前，用于分销的药品的检测和放行未包括适当的实验室检测以判定与药品最终质量标准的完全符合性，或者是否缺少某一活性成分的鉴别或规格。(21 CFR 211.165(a) )
FDA 分析： 这并不能保证“药瓶中的”药品与预期一致。
Moller： 这也可能意味着错过了一次检测而放行了这批药品。
Czabaniuk: 关键词为“适当的”。可以是一系列事情，例如，对程序的重大变更未经验证。作为一名化学家，你会从科学角度看待你所做的变更将发挥作用，但是未能从监管角度来看。偶尔会发生这种情况。
9. 未能按照旨在确保电子设备正常性能的书面程序对自动或电子设备进行常规校准或检查。（21 CFR 211.68(a) ）
FDA 分析： 仅仅因为运行良好或因为“没有发现任何问题”而不按时校准设备或不对设备执行重新确认/预防性维护任务并不是一个好的策略。校准/维护计划和人员是否是被动的，或者他们不主动或没有做他们需要做的工作？
Moller： 这也适用于实验室，例如 HPLC 。
如果我们发现一台设备没有校准，那么自上次校准后使用该设备所做的所有工作都是可疑的。这适用于实验室或生产中的任何关键设备。
Schwierjohann: 设备上显示确认和校准的标识不仅仅是为了我们的检查，也是为了操作员。他们应该在使用前检查并核实这些标识是最新的。
8. 未能制订控制规程，来监控产出并验证可能造成中间体和药品特性变异性的生产工艺性能。（21 CFR 211.110(a) ）
FDA 分析： 当前（而不是两年前）生产药品的程序是否完整且准确无误？
Moller： 如果对程序或流程做了修改，变更是否获得批准并且每个员工都知道这些变更？程序是否是最新的？
随着越来越多先进设备和新兴技术的出现，我已经看到许多对于操作人员如何使用设备的培训，但相应的程序并不总是及时更新以反映设备的实际运行情况。
Czabaniuk: 这一引证项有时会指向验证 。多年前，我们检查了一家口服固体制剂公司。成品制剂中 80% 的成分为 API 。他们完成了验证。但他们无法衡量在分销过程中的破损情况。大量药品存在破损。这是关于该产品最大的投诉所在。公司做了大量变更以防止产品在运输中出现问题。最后，因为有太多变更，过程与他们所验证的过程有很大不同。他们需要从工艺最初开始重新验证。
7.在药品生产、加工、包装或贮存过程中，未建立或遵循适当的设备和器具清洁和维护书面程序。
FDA 分析： 这与我们过去看到的相似。通常情况下，设备未经适当的清洁 和/或消毒 ，设备中残留有残留物或清洁溶液。这属于没有遵循程序或者程序可以写得更好的情况吗？
一些设备标识牌为“待用”，而设备中存在某种类型的剩余/残留物/溶液，可能表明需要更多时间或更好的培训/更多专业知识才能正确开展操作前检查。
Czabaniuk: 这一引证项是关于程序的。确保公司程序易于理解。我见到过的一些最好的程序上面都有图片，使程序更具视觉效果，而不是在一页上布满文字。清洁工作是否是由于程序太难理解而未正确执行？或者工作人员遗漏了一个步骤？是否重新培训？确保程序是充分的，并且员工可以遵循。
Schwierjohann: 应始终进行二次检查。应该总是有人做确证工作。确证什么？他们是否只是查看文件 ？或者他们是否真正走出去确证清洁工作已经得到执行？
6. 未能对计算机或有关系统采取适当控制，以确保生产及控制主记录或其他记录仅能由授权人员进行变更。（21 CFR 211.68(b) ）
FDA 分析： 对任何“质量”文件（主批记录或生产批记录，偏差记录，物料入库记录、实验室记录等）的变更 而未走经过 QA 批准的变更控制流程，都会导致对系统的未经授权的变更。即使一个看起来微小的变更也会影响下游，如果不进行评估，那么没有人会知道这个微小变更的存在，直到被 FDA 抓住。
即使是调整混合时间也是一个问题，因为随着时间的推移，存在生产漂移并正确记录实际混合时间。但实际混合时间并不等于批记录中的混合时间。
Moller: 如果有人对某个流程进行了调整，那么下周、下个月、明年他们都会稍微调整一下，因为这样似乎可以使流程运行得更好，这并不是你想要的。如果公司拥有适当的变更控制系统和经过适当培训的员工，他们将认识到变更需要获得批准。对于系统的调整很可能不会影响产品质量，可以批准通过。但必须建立并遵循正式审核流程，以确保对待定变更进行产品风险评估。
生产漂移是件大事。我的负责检查设备的同事经常发现这种情况，对流程的一系列调整使得看起来像正方形的东西现在看起来像三角形。
当对这一流程进行审计时会看到什么样的情况？不应该等待被审计到了才反应过来，而是应该从思维模式上杜绝这种情况。
Schwierjohann: 你需要确保变更已记录在案并且可被审计，以及这些变更是否影响既定参数。
Czabaniuk: 导致这一引证项的一些例子包括技术人员能够在实验室系统上更改日期和时间，或者在 HPLC 系统上使用相同的共享登录账号，或者拥有审计追踪功能的 HPLC 系统已关闭该功能。
Schwierjohann: 对于计算机系统，你需要确保已创建用户、操作员和管理员等角色，并且管理员功能独立于日常工作之外。
Czabaniuk: 我认为这是一个我们将继续保持关注的领域，这是数据可靠性 问题。随着越来越多的检查员在这一领域获得更多经验，这一领域将受到更多关注。
5. 未能在适当时间间隔内清洁、维护设备和器具，根据药品特性进行消毒和/或灭菌，防止出故障与污染，以免改变药品的安全性、成分、规格、质量或纯度而超出官方或其它既定要求。（21 CFR 211.67(a) ）
FDA 分析： 这与位列第 7 的设备清洁引证条款相似，不是没有用于清洁的 SOP 或 SOP 不充分，而是设备和/或器具已清洁，但在设备/器具上存在某种类型的残留或溶液。这可能表明需要更多时间开展运行前检查，或者需要更好的培训/更专业的人员才能正确开展运行前检查。
Moller： 与第 7 条的思考过程相同：清洁和卫生人员或负责这项工作的人员是否有足够的时间、充足的准备和充分的培训？在清洁后检查人员进行检查时，检查人员是否有足够的时间和培训，以及他们是否具备执行检查的专业知识？
确保你的设备清洁无污染。让 QA 检查生产区域并查看设备。设备是否变旧了需要更换？是否对设备进行了正确维护？检查员只能在短暂的时间内快速查看你的工厂，如果我们都能发现问题，为什么质量部门在检查之前没有发现？
Czabaniuk： 当我去检查时，我确实在设备上看到了明显的锈迹和污垢以及润滑剂泄露。任何可能影响药品安全性和纯度的东西都会被归在该引证项下。
（与会者询问 FDA 是否希望所有清洁都经过验证或证实有效）
Moller： 如果清洁设备是为了移除之前用于生产其它产品或同一产品不同规格的设备中的残留物，那么该清洁过程必须经过验证。通常我们还希望在每次清洁后都能看到对清洁有效性的一些确证。你必须指导每次清洁是否有效 — 而不仅仅是验证运行三到四次。
Czabaniuk: 通常情况下，我们看到的清洁矩阵是使用毒性和难去除性作为清洁程序针对性设计的两个参数。新产品的表征与矩阵不同。答案是“是的”，需要验证清洁程序。
4. 未能制订生产和工艺控制书面 SOP，以保证药品满足其必要属性。（21 CFR 211.100(a) ）
FDA 分析： SOP 缺乏或不完整。一份恰当的书面 SOP 提供足够的信息以确保人员可以正确一致地执行每项活动，并且每次都可以获得预期结果以及恰当的文件记录以便用于生产、QA和监管审查。这还包括如果某些事项没有按计划进行或者出了差错应该怎么办。
Moller: 我们明白事情总会出错。当出错时你会如何处理，这是我们关心的。
Czabaniuk: 有人提到过简化程序。我对一家程序过于复杂的公司有着第一手经验。当他们得到关于程序太过复杂的反馈时，他们重写了程序，从而程序中更多的是工作指示 — 叙述性语言更少，步骤更多。这样做确实改善了结果。简化程序并使用户更容易阅读和理解是个很好的建议。
Moller: 这很关键。如果你的员工不理解程序，他们会掩饰并假设自己受过培训；然后他们看着旁边的人，并按照他们的方式去做。如果旁边的人做得是对的，那么没什么问题。如果旁边的人做得不对，那么其他员工就有了一个不正确的模板，然后就没有人能做对了。
Czabaniuk: 我曾在一家公司看过他们的更衣程序除了文字之外什么都没有。但在其他公司，我曾看过有很多照片的更衣程序。我是一个视觉化的人，所以能够看到一个人应该如何穿衣的每一步的照片使得其很容易理解。易于遵循的 SOP 是最佳 SOP 类型。你希望所有员工都能够了解如何遵循程序。
Moller: 前一段时间我在一家公司检查，向他们索要了几个程序。他们把所有程序都归到一个程序张。文件太厚了，当我把文件放到我的包里带回酒店审查时，我一边的肩膀都被压低了一寸。
3. 未能彻底调查任何未解释的差异或任一批次的失败或原辅料不符合其质量标准，不管该批次是否已经放行销售。（21 CFR 211.192 ）
FDA 分析： 不完整的调查或没有调查：公司有责任确保所有偏差不仅得到恰当地调查，并得到适当的结论，并且准确记录对包括所有可能受影响的批次的评估，同时也应妥善处理并记录这一过程。
Lindsey Schwierjohann: 寻找趋势，确保所有内容都被记录下来。
Czabaniuk: 你需要确保调查是彻底的，审查包括批记录在内的所有文档，确定根本原因，并采取纠正措施。但不彻底的调查总比没有调查好。确保详细记录所有调查内容。
21 CFR 211.160(b) ）
FDA 分析： 监管期望是希望你依赖良好的科学。那么为什么仍被观察到呢？这包括具有良好调查策略的实验室调查，而不仅仅是重新检测或者检测直至合规。还包括对异常值测试的正确应用和使用。
Moller: 这是许多人在实验室调查中忽略的地方。
Schwierjohann: 我曾浏览实验室数据，在审计追踪或数据中看到了一些东西，并要求查看 OOS （超标结果）。OOS 非常精细，但随后在数据中我看到了其它进样和其它检测。当我提出疑问时，我被告知这是“预检测”或“调查”或“在我们调查之前检测的一些东西”。所有内容都应该在调查范围内获取。在调查之前不应进行其它检测。应捕获、审查并向质量部门报告所有内容。你不应该在调查之外做任何事情。你有 SOP 概述当出现 OOS 时如何开展检测。确保你遵循 SOP，记录下所有内容，并由相关人员记录和审查。
Czabaniuk: FDA 有一份调查 OOS 检测结果的指南文件，可在线获取。你可以遵循该指南在实验室中进行 OOS 调查。
Moller: FDA 检查员查看 OOS 调查时，他们希望看到确定了根本原因，纠正措施是什么，以及如何处理受影响批次。即使你拒绝了这批产品，你仍需要展开调查。“试进样”是不可接受的。
Czabaniuk: 我观察到的最佳实践是按产品类型和分析化学对 OOS 的趋势分析，以查看是否存在科学或化学之外的任何问题。举个例子，我记得有一个外用产品经常超标。这对我们来说是个危险信号。我们正在研究一些 OOS 结果，公司向我们解释说问题是 SOP — SOP 中这一步骤的提取效率很低。这是他们一年以来的根本原因。我们质疑 SOP 是否经过适当验证，是否是可以使用的正确程序。我们建议公司查看用于提取的其它溶剂，并重新检查该方法。这个例子传达的一个信息是，如果你发现 OOS 因相同的原因而重复出现，那么你应该进一步调查。如果不起作用，则需要相应调整调查策略。
1. 未能制订并遵守适用于质量管理部门的书面的、恰当的职责与操作规程。（21 CFR 211.22(d) ）
FDA 分析： QA 是否有责任和权力有效和高效地开展工作？QA 部门的所有职责是否都已编写并记录在案？高层管理人员是否“接受”这一概念，即，拥有一个强有力的质量体系积极影响公司底线？
Moller： 如果 QA 拥有职权，他们是否使用职权？他们知道他们应该做什么吗？管理层是否接受以下事实：当 QA 检查生产并发现问题，将问题放到相应管理者面前时，是否会得到处理？如果 QA 发现问题，应对问题予以妥善处理。如果当时无法处理，则需要将问题列入清单，并在未来某个时候处理。
Czabaniuk: 这一条指向之前所有观察项。除非质量部门参与其中，否则这些事情不会发生。
Schwierjohann: 在整个检查过程中，我们正在评估质量团队并询问，“你们在工厂中是否有存在感？工厂中的员工是否可以与你们团队中的人交谈？”质量与生产保持良好关系并了解生产的作用是非常重要的。需要明确的是，质量部门不是为了使事情变得更加困难，而是为了影响结果和产品的整体质量。
Czabaniuk: 没错。质量部门应该将制药公司开展的所有事情掌握在手中。质量部门应该参与到整个过程的每一步之中。质量部门应始终关注药品生产每个阶段的风险。他们应该像 Lindsey [Schwierjohann] 早些时候所说的那样实地视察，确保质量部门参与到过程的每一步中。患者是第一位的。
其它常见缺陷项
除 2018 财年前十大检查引证项之外，Moller 还分享了其它常见检查发现。下文列出了这些常见缺陷项以及 Moller 的评论。
培训 ：
设备 ：
Moller： 我曾看到设备被过度使用，超出其性能。本周早些时候有关于单位操作的讨论。物料从搅拌机转移到一个桶中，桶在整个工厂中间在地板上滚过，可能会滚过粗糙的地板，然后被抬起并倾倒到其它地方进行混合或压缩。这一过程对产品的一致性有何影响？
稳定性 ：
Moller: 例如，将稳定性样品取出来，而数月或数年不进行检测。
实验室： 允许分析员或审核员有可能更改数据、删除数据或将数据移动到未经审核或未经 QA 流程检查过的文件夹。
Moller： 删除数据永远不是一件好事。你可以使用这些数据用于历史趋势分析。你可以使用这些数据来查看事件发生的频率。这涉及到数据可靠性问题，我们在整个检查过程中持续看到这一问题。
程序： 一般而言，不遵循程序。
前五大检查引证条款趋势
Moller 分享了一张图，显示了过去五个财年与 2006 财年相比排名前五的引证条款。引证项用颜色加以区分，相同的颜色代表相同的观察项。
Moller： 我们发现每年检查时经常观察到的排名前四的引证项是相同的。“具体”或“实例”可能有所不同，但根本引证项通常保持不变。
对质量文化的评价
Moller： 当我们进入公司检查时，除了查看数据、生产线以及人员和物料行动之外，还会开展全面质量评估。我相信你们以前听说过。
Moller 讨论了他在检查期间评估公司的质量文化时所查看的要素。举例如下：
在运营操作的各个方面，而不仅仅是质量部门，是否有（从上之下）的质量思维模式？CEO 或公司所有者（如果是小公司的话），是否接受与管理层和车间人员所接受的相同的理念？
他们是否在做正确的事情，因为这是正确的做法，而不是因为 FDA 期望他们这样做，并且不仅仅体现在文件方面，而是反映在所有操作中。
检查是否显示质量贯穿整个公司环境？是系统性的吗？在我们现场视察过程中是否有明显体会？质量是否存在与公司氛围之中？
这并不意味着只是制作指标海报，或者张贴一些“首次即对”的标语。
Moller： 标语不会创造一个质量环境。它们是实现目标的工具。公司需要成为一个团队，共同合作，希望首次即对。
在演讲之后的问答环节，一位与会者询问了 FDA 小组成员在检查期间所看到的例子从而使他们相信他们正在检查的公司质量是系统性的。
Moller： 我会寻找生产和质量人员聊天并讨论。当这些部门在专业上彼此熟悉时，这是我的一个指标，即，质量是生产运营和做正确的事情不可或缺的一部分。
Czabaniuk: 我的经历包括几件事情。一是工作人员所做的比对他们要求的更多一点。我之前举的一个例子是跟踪 OOS 结果趋势。深入挖掘并找出问题所在，这是一件好事。
另一指标是对质量状态的了解。我们的检查员开始一次检查并查看数据找出风险在哪里以及问题出现在哪里并不罕见。在几天之内，他们将能够找出问题所在以及潜在的违规行为。这是优秀的质量组织在 FDA 到达之前所做的事情，他们识别问题并采取行动。我知道有许多数据需要查看。但我们的检查员可以在几天之内找到问题。
Moller： 我们的现场人员经过培训，可以对数据进行分类。如果他们能够找到问题，那么你也应该能够找到问题。公司各部门之间的透明度非常重要。如果研发和技术转让以及生产和质量部门共同合作，就是另外一番景象。
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参考资料 Jerry Chapman. FDA's Top 5 Drug GMP Inspection Citations In FY2018 — With FDA Analysis. Jerry Chapman. FDA Analysis Of The Top Drug GMP Inspection Citations In FY2018.
