首页 > 资讯 > 研究人员举报辉瑞新冠疫苗试验数据可靠性问题，FDA 临床监督有效性引质疑

出自识林

2021-11-05

2021 年 11 月 2 日发表在英国医学杂志（BMJ）上的一篇调查文章[1]备受关注，文章报告了内部举报人对帮助开展辉瑞关键新冠疫苗试验的合同研究公司的不良做法的揭露，引发了人们对于数据完整性和 FDA 监管监督有效性的担忧。

文章的信息来自于研究组织 Ventavia 研究集团的一名地区主管的揭发。她告诉 BMJ，该公司伪造数据、揭盲患者、雇佣未经充分培训的疫苗接种员，并且对辉瑞关键 III 期试验中报告的不良事件的跟进行动缓慢。执行质量控制检查的工作人员陷入了发现的大量问题之中。在反复将这些问题通知 Ventavia 之后，该地区主管 Brook Jackson 通过电子邮件向美国 FDA 发送了投诉。Ventavia 在投诉发送的当天晚些时候解雇了她。Jackson 向 BMJ 提供了数十份公司内部文件、照片、录音和电子邮件。

实验室管理不善

Ventavia 在其网站上称自己是德克萨斯州最大的私营临床研究公司。但，Jackson 告诉 BMJ，她在 2020 年 9 月受雇于 Ventavia 的两周内，她反复告知其上级有关实验室管理不善、患者安全和数据可靠性的问题。Jackson 是一名专业的临床试验审计员，曾担任过运营总监，在临床研究协调和管理方面拥有超过 15 年的经验。

她对于 Ventavia 没有处理反馈的问题感到恼怒，她在一天深夜记录了几件事并用手机拍照。一张提供给 BMJ 的照片显示，针头被丢弃在塑料生物危害袋而不是尖锐器械容器盒中。另一张照片展示了暴露在外的疫苗包装材料，上面写着试验参与者的身份证号码，这可能会使参与者揭盲。

早期和无意的揭盲可能在更广泛的范围内发生。根据试验设计，未设盲的工作人员负责准备和管理研究药物（辉瑞的疫苗或安慰剂）。这样做是为了使试验参与者和所有其他现场工作人员（包括主要研究者）保持遮盲状态。但在 Ventavia，Jackson 告诉 BMJ，药物分配确认打印输出被保留在参与者的图表中，遮盲人员可以访问。作为 9 月份采取的一项纠正措施，试验招募开始两个月后，大约有 1000 名参与者已经入组，质量保证检查清单才更新，指导工作人员从图表中删除药物分配表。

在 2020 年 9 月下旬 Jackson 和两名主管的会议录音中，可以听到一名 Ventavia 高管解释表示，在检查质量控制的试验文件时，公司无法量化他们发现的错误类型和数量。这名高管表示，“在我看来，每天都有新问题。我们知道这很重要。”

另外，与辉瑞合作的合同研究组织 ICON 的电子邮件还显示，Ventavia 没有及时跟上数据输入问询。ICON 在 2020 年 9 月的一封电子邮件中提醒 Ventavia，“这项研究的期望是所有问询都在 24 小时内得到解决。”然后 ICON 以黄色突出显示超过三天的 100 多个未完成问询。示例包括两个“受试者报告有严重症状/反应……根据方案，应联系经历 3 级局部反应的受试者。请确认是否进行了非计划的联系，并酌情更新相应表格。”根据试验方案，应通过电话联系“以确定更多细节并确定是否有临床指征需要现场访问。”

害怕 FDA 检查

在 9 月下旬的会议期间，Jackson 和 Ventavia 高管曾多次讨论过 FDA 检查的可能性。一名高管表示，“在 FDA 来的时候，我们至少会收到某种信息函，知道 FDA 什么时候来。”

一名前 Ventavia 员工 Jill Fisher 告诉 BMJ，公司很紧张，并且预期 FDA 会对辉瑞疫苗试验进行审计。“从事临床研究的人害怕 FDA 的审计。”但 Fisher 补充表示，FDA 除了在试验结束几个月之后检查文书工作之外很少做其它事情。她说，“我不知道他们为什么这么害怕。”但她表示，在一名员工向 FDA 投诉后，FDA 也没有检查 Ventavia 让她感到惊讶。

2007 年，美国卫生与公共服务部监察长办公室发布了一份关于 FDA 对 2000 年至 2005 年间开展的临床试验进行监督的报告。该报告发现，FDA 仅检查了 1% 的临床试验场所。近年来，FDA 的疫苗和生物制品部门执行的检查一直在减少，2020 财年仅执行了 50 项检查。

给 FDA 的投诉信

Jackson 在 9 月 25 日给 FDA 的电子邮件中写道，Ventavia 已在三个场地招募了 1000 多名参与者。根据 NCT04368728 临床试验注册显示，完整试验在 153 个场地（包括众多商业公司和学术中心）招募了约 44,000 名参与者。

Jackson 在信中列出了她目睹的十几个问题，包括：

• 参与者接受注射后被留在走廊上，没有临床工作人员监控
• 对发生不良事件的患者缺乏及时随访
• 未报告方案偏差
• 疫苗未在适当温度下贮存
• 实验室样本贴错标签，以及
• 针对 Ventavia 员工报告了这些类型的问题。

几个小时后，Jackson 收到了 FDA 的电子邮件，感谢她的担忧，并通知她 FDA 无法对可能导致的调查发表评论。几天后，Jackson 接到 FDA 检查员的电话，讨论她的报告，但被告知无法提供进一步信息。她没有听到关于她的报告的进一步消息。

在辉瑞提交给 2020 年 12 月 10 日举行的 FDA 专家咨询委员会会议简报文件中，辉瑞并没有提到 Ventavia 工厂的问题。第二天，FDA 就发布了疫苗紧急使用授权。

今年 8 月，在辉瑞疫苗获得全面批准后，FDA 公布了对该公司关键试验的检查摘要。对试验的 153 个场地中的 9 个进行了检查。Ventavia 的场地没有在 9 个场地中列出，并且在 2020 年 12 月紧急授权后的 8 个月内都没有对招募成年人的场地进行检查。FDA 检查官指出：“BIMO（生物研究监测）检查的数据可靠性和验证部分是有限的，因为研究正在进行中，并且 IND（研究性新药申请）尚无法获得验证和比较所需的数据。 ”

其他员工的佐证

最近几个月，Jackson 重新联系上了几名前 Ventavia 员工。他们都离开了公司或被公司解雇。其中一位参加 9 月下旬会议的前高管之一在发给 Jackson 的一条短信中道歉表示，“你所抱怨的一切都是对的。”

由于担心遭到报复和失去工作前景，两名前 Ventavia 员工匿名与 BMJ 交流，证实了 Jackson 的投诉。其中一名前员工表示，她在职业生涯中参与了四十多项临床试验，包括许多大型试验，但从未经历过像 Ventavia 在辉瑞试验中那样“仓促”的工作环境。

这名员工表示，Jackson 离开公司后，Ventavia 的问题依然存在。在几个病例中，Ventavia 缺乏足够的员工来对所有报告有类似新冠症状的试验参与者进行拭子取样来检测感染情况。该员工指出，实验室确认有症状的新冠是试验的主要终点。（今年 8 月份发布的 FDA 审评备忘录指出，在整个试验过程中，在 477 名疑似有症状的新冠患者没有采集拭子。）

该员工谈到 Ventavia 为辉瑞试验生成的数据时表示，“我认为这不是好的干净数据。一团糟。”

另一名员工也表示 Ventavia 的环境与她在 20 年的研究所经历的都不同。她告诉 BMJ 在 Ventavia 解雇 Jackson 后不久，辉瑞被告知 Ventavia 的疫苗试验存在问题，并进行了审计。但自 Jackson 于 2020 年 9 月向 FDA 报告 Ventavia 的问题以来，辉瑞已雇佣 Ventavia 作为其它四项疫苗临床试验（针对儿童和年轻人、孕妇、加强针以及一个呼吸道合胞病毒的试验，试验编号分别是 NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212）的研究分包商。

[1] Thacker P D. Covid-19: Researcher blows the whistle on data integrity issues in Pfizer’s vaccine trial BMJ 2021; 375 :n2635 doi:10.1136/bmj.n2635

整编：识林-椒
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