首页 > 资讯 > 美国仿制药法四十年，亲历者回顾成功与教训

出自识林

2024-09-26

1984 年 9 月 24 日，美国国会通过了《药品价格竞争和专利期补偿法》（Hatch-Waxman 法），现在距离该法出台已经过去了整整四十年。仿制药界资深人士 Robert Pollock 日前专门撰文庆祝《Hatch-Waxman 法》 40 岁生日，回顾成功与教训。他在法案出台之初就在 FDA 工作，并且是当时仿制药部门的第一批员工之一。下面我们来看看他的讲述。

对于那些不记得或者在《Hatch-Waxman 法》颁布时尚未出生的人，这里简要介绍一下该法的部分历史，并对该法律、其奠基人、以及自该法通过以来为创建现代仿制药行业而努力的人们致以生日的隆重问候。

该法在颁布 60 天后生效，这没有给我们 FDA 的工作人员足够的时间来充分了解该法案。但，1984 年 11 月 24 日，我们站在 Parklawn 大楼（当时 FDA 仿制药部门的所在地）的装卸区，开始每天收集和处理法律生效后头两个月收到的 400 份 1962 年后的简化新药申请（ANDA）。这还不包括对那些已经获批的 1962 年之前药物的正常接收，这些 1962 年之前的药物都经过了“药品功效研究实施计划（Drug Efficacy Study Implementation，DESI）”，仿制药商能够依赖 DESI计划对此类药物的安全性和有效性的调查结果。

《Hatch-Waxman》立法的目标是通过简化流程降低消费者价格，通过允许依赖品牌参照上市药物（reference listed drug，RLD）的先前安全性和有效性调查结果，免除重复昂贵的临床研究来支持批准的需求。该法为品牌产品提供了新的专营期，并提供了专利列表和声明条款，以平衡创新者的权利，同时允许仿制药企业将 RLD 作为批准的基础。

FDA 仿制药部门工作人员承受着来自四面八方的巨大压力：来自国会，他们希望成功降低药价；来自 FDA 高层，他们希望成功启动该计划；来自消费者，他们当时就认为处方药价格太高；来自仿制药行业，他们看到了 ANDA 新产品的金矿。

要使立法生效，需要完成许多工作，例如，推动 ANDA 审批程序、制定实施 Hatch-Waxman 法的配套规章（规章制定总共花了十年时间，在此期间，FDA 直接从法律进行监管。编者注：在美国政法体制下，法律是国会制定的，规章是行政部门和机构制定的。所以，规章是政府行政部门和机构行使权力的利器，是法律的细化和延伸）、说服消费者仿制药与品牌药一样好（当时“仿制药”一词让人联想到二流产品，现在的情况也没有好太多）。因此工作人员在与行业一起学习新法律如何运作的同时，也朝着多个方向努力。

我们都完成了自己的工作，当然，一路上也有坎坷。但最初积压的申请已经清理干净。ANDA 批准数量出乎意料地多，一旦仿制药开始通过审评并获得批准后，消费者的购买价格大幅下降。即使在早期，“新仿制药”首次获得批准后，价格通常比品牌产品下降 30-40%，很快，随着更多仿制药进入市场，一旦针对特定品牌药物有六到十个或更多 ANDA 批准，消费者就会看到品牌产品价格下降高达 90%。这让国会感到高兴，消费者团体宣称胜利，该计划成为 FDA 成功的典范。当然，一路上也有一些坎坷。80 年代末，仿制药丑闻震惊了 FDA 和整个行业，一些申请提交中存在彻头彻尾的欺诈行为。是什么引发了丑闻？这是多种因素共同作用的结果，包括 FDA 的脆弱性，因为开放政策允许游说，包括法规事务人员和公司管理层在内的大批行业代表亲自拜访 FDA 并不断打电话，全线出击以争取批准他们的产品。追根究底出了什么问题？不道德的行业人员发现了系统中的薄弱环节。

企业开始抱怨遭到不公正待遇和不公平竞争。但由于缺乏证据，FDA 不愿意调查。在屡次力促这一问题引起关注未果后，一家认为自己未受到公平对待的公司雇佣了私家侦探进行调查，通过“垃圾桶闹剧”的手段 —— 私家侦探翻遍了 FDA 审评化学家部门负责人的垃圾，发现了 FDA 员工不当行为的证据。用这种方式收集到的证据被送至 FDA，迫使 FDA 采取行动。随着调查的进行，进而发现仿制药计划中其它公司的不当行为；发现仿制药官员收受贿赂，以便将公司的申请提前，并将不玩这种把戏的竞争对手的申请分配给速度慢或非常抠细节的审评人员，而将收受贿赂的申请分配给容易对付、不太注重细节的审评人员。一些 FDA 官员被发现向其它不法公司的人员提供竞争对手的机密配方。

这显然不仅仅是 FDA 的问题，一些公司被发现在申请中提供了伪造的数据，未经许可更改配方或生产工艺，并使用两套文件系统记录生产操作，一套用于内部，一套用于向 FDA 检查员展示；一些公司被发现将创新药产品包衣后伪造成仿制药产品进行检验（见下图）；一些公司被发现在玻璃烧杯中制作无菌注射产品的展示批，并用碳素墨水涂改稳定性数据和其它检测数据。这样的例子数不胜数。

仿制药丑闻不仅是 FDA 仿制药计划的一大污点，也是仿制药行业的绕不过的历史。最终，作为调查结果，美国司法部判处 22 家不同的公司和 70 人（包括制药公司高管和 FDA 官员，从首席执行官和副总裁到法规事务人员和实验室化学家，以及 FDA 审评员和高级官员）有罪，并处于 5 千万美元的罚款。在仿制药丑闻被揭露之前，仿制药计划每月大约批准四五十件 ANDA，丑闻爆发后，FDA 仿制药批准量下降至每月不到 10 个，这一状态持续了近两年。批准放缓导致许多消费者不得不为 推迟批准 ANDA 的品牌药付更多钱。国会通过了《仿制药实施法案》，FDA发布了《欺诈、实质事实贿赂的不实声明以及非法酬金的政策指南》（合规政策指南7150.09），之后又发布了一项申请诚信政策，概述了FDA该如何处理确认的已受到非法行为影响的申请。

这毕竟是生日庆祝。仿制药计划到今天已经发生了巨大变化，文件记录实践得到了显著改善，FDA 也回到了正轨，但 FDA 仍然对过去的违规行为心有余悸，并对行业保持警惕。

我认为自《Hatch-Waxman 法》通过以来，最大、最好的变化发生在 2012 年，即《仿制药使用者付费法案》的出台。仿制药办公室 (OGD) 现在是 FDA 药品审评和研究中心 (CDER) 内的一个超级办公室，拥有 1000 多名员工，相比之下 80 年代末只有 135 名员工。该计划发展到目前的状态具有变革性。今天，OGD 继续为行业提供受欢迎的指导和建议，包括针对一些最复杂和最具争议的仿制药产品的指南。OGD 的科研实力首屈一指，它利用所有可用资源来做出艰难的审评和批准决定。

从我的角度来看，多年来其它重大而有意义的变化包括：

• FDA 非活性成分数据库的更新和修订版本

• 用于生物等效性的具体指南 (PSG)

• 提供更多沟通渠道与 OGD 和 OPQ 员工互动，包括面对面和电话会议以及受控通信

• 修订各种申请审评接触点，包括信息请求、学科审评信函和完全回应函（CRL），以及通过电话或视频会议进行澄清的相关机会

• FDA 网站功能增强，搜索能力提高

• ANDA 批准的数据透明度提高

如果对这项法律的功劳有任何质疑，请思考一下：当《Hatch-Waxman 法》于 1984 年通过时，仿制药替代率为 19%（请记住，1984 年之前就有仿制药；但是，它们只允许用于 1962 年之前批准的新药产品版本）。如今，仿制药和生物类似药占“美国所有处方药量的 90%”，2022 年商业市场上仿制药和生物类似药的总节省额为 1940 亿美元，过去十年为患者节省了 2.9 万亿美元。

祝《药品价格竞争和专利期补偿法案》 40 岁生日快乐！迫不及待地想庆祝五十周年！

识林-椒

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