首页 > 资讯 > 胰岛素巨头反对 FDA 豁免生物类似药临床免疫原性

出自识林

2020-03-03

美国三大胰岛素制药商中的两家正在力图改变 FDA 指南草案，以阻止更多胰岛素竞争进入市场。

该指南草案于去年 11 月发布，题为《生物类似和可互换性胰岛素产品的临床免疫原性考量》，主要解释了胰岛素生物类似药开发商在什么情况下可以无需开展比对临床免疫原性研究。作为 FDA 关于“缺乏胰岛素免疫原性对临床影响”的科学思考的一部分，该指南草案引用了欧洲药品管理局（EMA）2015 年的一篇修订指南，这篇修订指南表示，在一些情况下不再建议临床免疫原性研究来支持胰岛素生物类似药的上市申请。FDA 还指出，“已获批胰岛素产品已经有数十年的临床经验，包括胰岛素产品已获批标签所反映的免疫原性与安全性或有效性之间缺乏相关性。”【FDA 发布指南草案生物类似胰岛素将不再需要比较性免疫原性数据 2019/11/27】

但是，诺和诺德和礼来在 1 月 27 日提交的反馈意见中力图改变 FDA 的指南草案，希望保持现状并推迟竞争进入市场。根据公布的文件，另外一家为美国提供胰岛素的主要生产商赛诺菲并没有提交对指南草案的反馈。他们对于指南的反对可能会招致公众对其胰岛素定价的更多批评。过去十年中，这三家公司均大幅提高了药价，例如，2012 年，一瓶礼来的 Humalog 胰岛素的价格为 130 美元，而 2016 年，同一瓶药的价格为 255 美元。为缓解公众对于药价的愤怒，礼来和诺和诺德都以授权仿制药的形式推出了较低价格的胰岛素产品，而赛诺菲则开始实施一项计划，将无保险患者和其他现金支付患者的糖尿病治疗费用降低至每月 99 美元。但根据参议员 Elizabeth Warren 和 Richard Blumenthal 的调查发现，药房中一般没有礼来公司的授权仿制药。

诺和诺德在反馈意见中以一个例子来说明免疫原性的不可预测性。其提到了其“在临床开发过程中遇到的对新胰岛素类似物的意料外免疫原性反应的情况。在多剂量试验中，三名 2 型糖尿病受试者（总共约 40 名接受新胰岛素类似物治疗）发生超敏反应，并且发现这三名受试者均具有抗人胰岛素的抗体以及抗胰岛素类似物的特异性抗体。仅在多次注射后观察到这一情况，而在单剂量试验中未观察到类似反应。”

诺和诺德表示，这一经验“证明了针对胰岛素制剂的免疫原性的不可预测性。因此，我们认为对于指南草案中（关于在免疫原性方面没有或几乎没有剩余不确定性）的“广泛假设”应谨慎。”

礼来公司则在反馈意见中建议 FDA 修改指南，澄清指南中所述的免疫原性检测政策不适用于结构与目前市售产品和天然人胰岛素大不相同的新胰岛素相关产品。

另外，“如果 FDA 打算将指南草案应用于未根据 505(b)(2) 申请获批的胰岛素产品，则礼来认为必须提供一定量的临床免疫原性数据以了解药物免疫原性概况对临床结果的潜在差异。”因为如果一个胰岛素产品之前是通过 505(b)(2) 申请获批的，则开展过 3 期研究拥有临床免疫原性数据的支持，而如果不是通过 505(b)(2) 申请获批的，则没有这方面的数据。因此礼来建议将指南草案修订为包含以下建议：“取决于参照产品的免疫原性概况 — 临床免疫原性数据应在经过适当设计的一项或多项临床研究中获得，这些研究应能反映进行这种比对临床评价所需的足够的时间和条件。”

礼来还希望 FDA 修订指南以指明指南不解决与递送装置和呈现（presentation）方式（包括相关的系统）有关的产品生物类似行和可互换性问题。礼来表示，“尽管呈现方式考虑因素对于生物类似行评估很重要，但 FDA 在可互换性背景下应尤为注意胰岛素产品的呈现方式。因为通过基于可互换性认定的自动替换，患者可能会在没有处方医生监督或额外培训的情况下面对不熟悉的呈现方式（给药系统或器械装置等）。”

作者：识林-蓝杉
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参考资料
[1] 诺和诺德对指南草案的反馈意见
[2] 礼来对指南草案的反馈意见