首页 > 资讯 > 辉瑞推出首个新冠病毒主蛋白酶靶向口服药，尚处早期试验阶段

出自识林

2021-04-14

辉瑞公司于 4 月 6 日在 2021 年美国化学会春季会议上透露了其口服新冠抗病毒临床候选药物 PF-07321332 的当前开发情况，共享了化合物结构和临床前数据。

该化合物当前处于 I 期临床试验，是临床上首个口服给药的化合物，该化合物靶向新冠病毒 SARS-CoV-2 的主蛋白酶 — 3CL 蛋白酶。通过抑制主蛋白酶，PF-07321332 可防止病毒将长蛋白链切割成其自我复制所需的部分。辉瑞公司药物化学主管 Dafydd Owen 在药物化学部分的一个专题讨论会上介绍了该化合物。

辉瑞去年曾报告了 PF-07304814，这是一种不同的新冠病毒主蛋白酶小分子抑制剂，其开发工作始于 2002-2003 年非典爆发期间。但是该分子只能静脉给药，使得其使用局限于医院环境下。而 PF-07321332 可作为片剂或胶囊剂口服，因此如果被证明是安全有效的，则可以在医院外服用。那么经历新冠暴露的人就可以将该药作为预防措施使用。

辉瑞药物设计主管 Charlotte Allerton 表示，“在可预见的将来，我们预计新冠会继续爆发。因此与所有病毒性大流行一样，重要的是我们有一个完整的工具箱来解决大流行。”

PF-07321332 是在当前大流行期间从零开始开发的，是一种可逆共价蛋白酶抑制剂，可与主蛋白酶的半胱氨酸残基之一反应，阻止病毒在细胞中复制。辉瑞指出，蛋白酶抑制剂已单独或与其它抗病毒药联合使用有效地治疗了其它病毒病原体，例如 HIV 和丙肝病毒。目前市售的靶向病毒蛋白酶的治疗产品通常没有毒性，因此，此类分子可能潜在地提供了对新冠耐受性良好的治疗方法。

Owen 还讨论了按比例放大化合物所涉及的化学反应。该化合物的首批 7mg 于 2020 年 7 月下旬合成。辉瑞团队根据早期积极的生物学数据努力扩大合成规模。到 10 月下旬，已制成 100g 化合物。仅仅两周之后，化学家们将合成规模扩大到 1 公斤以上。Owen 表示有 210 名研究人员参与了该项目。

西班牙国家研究委员会 CSIC 研究新冠治疗药的 Ana Martines 也在讨论会上作了介绍。她热切期望从 PF-07321332 试验获得的安全性和有效性数据，“我们希望将有一种抗击新冠的新药。”她表示，由于该分子靶向主蛋白酶，因此可能对抵抗其它冠状病毒和预防未来的大流行很有用。

国立卫生研究院（NIH）院长 Francis Collins 也表示迫切需要找到一种高效药片，可以在确诊新冠后立即服用。他表示，新冠“将与我们同在，即使接种了很好的疫苗，人们仍然会生病。”

另外两个值得期待的在研药

首先是埃默里大学药物开发研究所研制、默沙东和 Ridgeback Biotherapeutics 公司开发的 molnupiravir。该药是一种核苷类似物，旨在通过诱骗 SARS-CoV-2 破坏其自身的遗传物质来影响病毒复制过程。默沙东在一项 2/3 期实验中招募了约 3000 名住院和非住院患者，以确定 molnupiravir 是否能比安慰剂更快地从患者体内清除 SARS-CoV-2，并让患者不用住院。预计较小的 2 期部分的数据将在未来几周内出炉，专家们尤为关注的是默沙东的药物是否可以预防症状较轻的患者发展为重症。

其次是 Atea 制药公司的 AT-527，该药靶向病毒复制的一种关键酶，与吉利德公司的丙肝治疗药方法相似。Atea 预期将在今年晚些时候获得有关 AT-527 对住院和门诊患者获益的 2 期数据。该公司还计划对门诊患者进行更大的 3 期研究。

专家们希望这两种药物都能有所作为。两个药选择了可能将副作用风险降到最低的靶标，并且设计研究以确定药物是否在关键的诊断后窗口期起效。但有专家表示担心，因为这两个治疗方法都不是专门针对新冠病毒设计的，因此仍存在很大风险，每个药都可能无法达到预期效果。辉瑞的药则不存在这一问题，因为其是针对新冠病毒的主蛋白酶。

作者：识林-Acorn
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