近期三分之二罕见病药物仅依赖一项临床试验加确证性证据获FDA批准

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出自识林

近期三分之二罕见病药物仅依赖一项临床试验加确证性证据获FDA批准

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笔记

2025-03-26

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FDA人员对2020-2023年批准的新分子实体（NME）非肿瘤罕见病上市申请的分析发现，在确定的60个获得孤儿药认定的NDA和BLA申请中，40个申请（67%）利用1项充分且对照良好（AWC）的临床试验加上确证性证据来满足FDA的有效性实质性证据（SEE）的要求；12个申请（20%）利用1项极具说服力的AWC试验满足SEE要求；只有8个申请（13%）提供了2项或更多AWC试验。同期获批的用于治疗常见疾病的非肿瘤NME药物申请，71%（49/69）提供了2项或更多AWC试验。

有效性实质性证据（SEE）是NME NDA和BLA上市申请的必要条件，其重要特征包括科学证据的质量和数量，建立SEE通常需要2个或更多AWC临床试验的数据来证明。在某些情况下，1项AWC试验和确证性证据 (CE) 足以建立SEE。有时，单个大型多中心AWC试验在科学和法律上都可以被视为是实际上的多个试验，并且可以依靠它来证明SEE。关于实质性证据和确证性证据的要求，请参见识林主题词【确证性临床试验】和【实质性证据】。

FDA
1998年，FDA为响应《1997 FDA 现代化法案》（FDAMA）发布了 Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products - 1998.05 指南，这份指南指出，对有效性的实质性证据要求（通常被解释为要求两个充分且良好对照的试验）也可以通过单一试验和确证性证据来满足。因此 1998 年的指南提供了可被视为确证性证据的许多证据类型示例，尤其侧重于在相关人群或适应症中待测药物的充分且良好对照的试验，以及一些由药物在治疗疾病或病症中的作用机理的令人信服的证据支持的单一充分且良好对照试验的例证。对充分且对照良好的临床研究的描述，详见 § 314.126 Adequate and well-controlled studies
FDAMA 在支持有效性所需的证据中引入了一个特殊的新灵活性领域，但是支持有效性的证据还有许多其它特征可能会有所不同（尤其是试验设计、试验终点、统计方法），而在这些情况下不同的证据也可以潜在提供有效性的实质证据，因为这些特征可能提供或多或少的确定性。这些特征也值得考虑，但在 1998 年的指南中并没有讨论这些方面。随着科学知识的发展，以及正在开发具有新颖机制的药品和生物制品来治疗以前无治疗药的疾病，需要有关建立有效性所需的证据数量和证据类型灵活性的额外指南。虽然使用安慰剂对照的随机试验通常是证明有效性的最佳方法，但在某些情况下，其他设计也可以满足批准标准。例如在某些罕见疾病的药物开发项目中，用各种临床试验设计、终点和统计方法产生的证据也可以支持有效性。所以，FDA 在 2019 年发布了指南草案 Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drugs and Biological Products - 2019.12 以补充并扩展 1998 年的指南。
1998 年和 2019 年指南均指出 FDA 已按照 FDAMA 修正案实施了所允许的灵活性，并且 2019 年 FDA 指南草案专门用一个章节描述基于一项充分且良好对照的临床研究加上确证性证据以满足实质性证据标准，用一个章节讨论了哪些情况下需要额外的监管灵活性。除此之外，在 2023 年 9 月，FDA 还发布了 Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness Based on One Adequate and Well-Controlled Clinical Investigation and Confirmatory Evidence - 2023.09 具体阐述了充分且良好对照的临床研究外加确证性证据（包括真实世界证据，甚至包括扩大使用数据）如何满足 FDA 的实质性证据要求，作为对 1998 年和 2019 年指南的补充。

*表格截取自识林主题词【实质性证据】

在2023年9月，FDA发布了《通过一项设计充分且良好对照的临床研究和确证性证据证明有效性的实质性证据》（Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness Based on One Adequate and Well-Controlled Clinical Investigation and Confirmatory Evidence），描述了上市申请中常用的确证性证据的类型：

来自相关适应症的临床证据

机制或药效学证据

相关动物模型的证据

来自同一药理学类别其它成员的证据

自然史证据

真实数据/证据

研究用药品扩大可及性使用的证据

根据指南中描述的CE类别，将上述40个上市申请中所使用的CE进行分类。10项（25%）申请使用了多种CE类型；31项（77.5%）申请使用的是机制或药效学证据，为最常见的类型；相关动物模型的证据（5项，12.5%），来自同一药理学类别其它成员的证据（3，7.5%），自然史证据（2，5%）。

机制和药效学证据通常包括药效学生物标志物和作用机制数据，尽管药代动力学/暴露-反应数据和体外研究信息也偶尔被引用。本分析中的10个上市申请中包含的确证性证据与指南草案中描述的类别不符，最常见的形式是在关键有效性试验之外收集的额外临床证据。

用于支持上市申请的CE类型应根据每个药物开发项目的具体情况逐案确定，并应与相关FDA审评部门讨论，最好从pre-IND阶段开始，直至申请提交。正如FDA指南草案中所讨论的，一项强有力且有说服力的AWC临床研究可能需要较少的CE，而说服力较弱或规模较小的试验可能需要更多有说服力的CE以满足FDA对SEE的要求。

此外，在同样的数据面前，不同专家对于这些数据成为何种证据的理解也有所不同。在2023年12月获批的Filsuvez（桦木三萜）凝胶案例（NME，孤儿药认定）中，FDA审评小组、负责处理上诉请求的副主任和申请人三方，对此项NDA申请中涉及到的4项临床试验提供的实质性证据和确证性证据的理解都有所不同。

Filsuvez在首轮审评中被签发完全回应函，指出该申请在有效性方面的证据不足，为了解决这个问题，需提交额外的确证性证据。申请人通过正式争议解决请求 (Formal Dispute Resolution Request) 提出上诉，上述结论也在正式争议解决流程中被推翻，进而得以获批。案例详情请参见识林案例《通过正式争议解决请求程序，推翻完全回应函中的结论》。助力药企加速创新药上市，保障患者用药可及性。

识林-樟

岗位必读建议：

注册部门：深入了解FDA关于证明药品和生物制品有效性的指导草案，以便在新药申请（NDAs）和生物制品许可申请（BLAs）中准确呈现有效性证据。
研发部门：掌握临床试验设计、终点选择和统计考量，确保临床研究的质量和结果的科学性。
临床部门：熟悉临床证据的质量要求，包括试验设计、终点和统计分析，以指导临床试验的规划和执行。

文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品，包括创新药和仿制药，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，主要针对大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。

文件要点总结：

实质性证据标准：强调药品和生物制品必须通过“实质性证据”来证明其有效性，这通常需要充分和受控的临床研究。
临床证据的质量：讨论了试验设计、试验终点和统计考量对临床证据质量的影响，以及如何通过这些因素来确定有效性。
临床证据的数量：详细说明了基于两次充分和受控的临床研究、一次加上确认性证据或依赖于FDA之前对已批准药品有效性发现的证据来满足实质性证据标准的情形。
特殊情况下的灵活性：在疾病危及生命或严重致残且医疗需求未得到满足、疾病罕见或进行人体有效性试验不道德或不可行的情况下，可能需要额外的灵活性。
安全性与有效性的综合考量：虽然实质性证据的发现对FDA批准至关重要，但批准决定还需要确定药品对预期使用安全，这涉及到对药品风险和益处的综合评估。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

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