首页 > 资讯 > 通过跨职能团队协作实现始终如一的API质量

出自识林

2018-05-25

对生物工艺的理解、使用正确的设备和借助于自动化固然重要，但跨职能团队合作才是API生产成功的关键。

生物制品原料药是通过复杂的细胞培养或发酵工艺过程从活体系统制备的大的复杂分子。考虑到这样的复杂性，由于存在从原辅料变异到操作人员培训以及设备选择等影响工艺输出结果的众多因素，可能难以实现始终如一和可预测的性能。

生物制药生产商一直不断寻求改善工艺稳健性和提高产品的一致性和质量的新制造技术与方法。最近受到追捧的包括连续工艺、实施过程分析技术（PAT）和自动化系统，采用一次性设备，开发经过强化的建模能力，以及充分利用数据管理和分析方面的进步。然而，最终要将这些新方法和新技术的优势最大化，需要跨职能团队内的广泛协作。

人员、工艺与产品问题

按照提供定制微生物工艺开发和制造领域的高品质服务的Capua BioServices公司负责销售与市场营销和业务发展总监Elise Mous的说法，批间一致的生物制品原料药需要考虑三个关键属性：

• 所涉人员，包括这些人员的培训、实际知识、经验与灵活性;
• 工艺过程本身，每个工艺过程都有其独特的挑战、特点和要求;
• 以及目标产品，对于目标产品，成品质量标准决定收官结果。

第一步是找到正确的方法，以正确的方式让所有必要的要求井井有条，以确保成功、可扩展和稳健可靠的配方。这些要求包括表达株的要求/特性；原辅料要求；工厂/设备设计需求；自动化需求；培训要求；公用设施要求；关键工艺参数；监管约束/要求; 以及环境、健康和安全限制/要求。对于合同开发和制造组织（CDMO），这些信息大部分都可以从工厂或客户的既往经验中获取。

根据Mous的说法，关注细节可以在工艺过程的稳健性方面产生很大的不同。重要的是分析前端的潜在风险和不确定性，并针对转移、开发、放大和制造活动量身定制员工培训发展轨迹，包括定义和达成联合目标以及实现这些目标所需的进程。尽可能早地开发可扩展、稳健可靠的技术，并制定抽样计划和分析方法也很重要。最后，应该注意持续改进，以便持续地从工艺过程和数据中学习。当然，永远不会在安全和质量要求方面妥协。

由于CDMO(合同开发和制造组织)兼顾长期的商业化和短期的临床与商业化项目，数据量也是如此，所以可用的工艺过程数据量可能会有很大差异。根据该公司北卡罗莱纳州工厂的工艺过程科学总监Abel Hastings的说法，致力于合同生物制造的富士胶片旗下的富士胶片旗下的Fujifilm Diosynth Biotechnologies (FDB)，根据所收集的数据量量身定制均一性和一致性控制的方法。

“对于历史悠久、数据集大的工艺流程，我们可以利用传统的统计控制。对于数据集较小的工艺流程，我们的目标是通过采用基于逻辑的分段方法来提高对工艺流程控制和一致性监控的早期响应速度，“他解释道。这种方法需要三个主要步骤：将工艺参数映射到属性链接，制定理想的预期数据分布，并将数据与期望值进行比较。

Hastings 认为，即便在数据有限的情况下，将预期的工艺参数映射到属性链接可以形成确定哪些数据最有价值的依据，不仅可确认工艺过程可靠运行，也可最终导致更为严格的工艺过程控制。这种方法还可以帮助团队专注于获取信息量最为丰富的信息的方式。

一旦建立了参数-属性关联，富士胶片的团队就讨论并记录预期的数据结果分布。例如，他们会考虑是否应该预期会有正态分布的直方图或正弦波分布，以及数据是否可能偏倚。“根据因素和控制要素制定期望值，可以帮助团队建立对”正态“究竟应该是什么样子的基本了解，Hastings解释说。一旦生成实际数据，就会将其与期望值进行比较。即便在没有统计学意义的情况下，这种方法也可以让工艺流程在其生命周期的早期阶段向更高的工艺控制和均一性发展。

如何获得

Hastings补充说，有效应用这些实际数据对于实现有意义的解读至关重要。“大多数主要设备制造商已经开发了强大而深入的信息收集、确保可靠运行的数据系统。然而，在某些情况下，更多的数据并不能带来更多的知识，“他断言。

由于合同开发和制造组织（CDMO）同时兼顾长期商业化和短期的临床和商业化项目，可用的工艺过程数据量可能会有显著差异。

为了确保正确的解读，富士胶片建议针对相应的参数-属性配对每个数据采集做评价。

“团队的目标应该是识别确定所有模棱两可的点。常见的关注点可能是参数与属性未对准、数据分辨率的限制，以及数据采集频率造成的，“Hastings解释道。

参数/属性未对准的一个例子，是摇瓶操作的温度要求与培养箱温度的数据记录之间的差异。“尽管多个温度可能相同，但并非同一个要素，”他指出。 很多数字读取可能带来数据分辨率问题，这些读取数据可能会截取或舍入数据，有可能导致对数据偏倚程度的过度解读或低估。

最后，Hastings指出，重要的是客户要认识到，间隔记录的自动化数据系统可能无法准确反映变化频率更高的工艺过程。“在选择采样频率之前，团队应该考虑一个工艺过程步骤的变化率，”他说。为了避免这些问题和类似风险，FujiFilm强烈建议从科学家到自动化工程师的跨职能部门审查工艺流程，以确保考虑所有数据风险。

自动化通过最大程度地减少人为差错并确保批间操作的可重复性和可靠性，有助于确保一致性。

了解设备需求

除了数据类型、数量以及收集数据的方式以外，生物制造设备的选择可能会对工艺流程的稳健性产生重大影响。根据Capua BioServices技术开发主管Gerald Hofmann的说法，究竟哪个方面最重要，因工艺过程不同而异。另外，需要考虑的设计属性不应只限于实际细胞培养或发酵工艺过程中的性能。“他指出：“必须充分了解设备的卫生设计、维护需求以及有效的清洁制度的要求。”

根据Hofmann的说法，最重要的是，如果没有正确理解整个工艺要求，就无法实现选择能够提供最为稳健可靠的工艺流程的设备设计。确保这些工艺过程要求和客户的需求，设备制造商也充分了解这些需求，可以产生重要的影响。

因此，应根据客户需求与关键工艺参数选择新设备，以符合既定目标。

在使用现有设备时，了解设计提供的条件和限制，以及可能使设备更适合于用途的任何修改是很重要的。根据Hofmann的说法，还应该编写、审查、批准和遵守适用的安装确认、操作确认和工艺流程确认方案；应制定并实施适用的维护计划。

制定自动化策略

自动化通过最大程度减少人为差错并确保批间操作的可重复性和可靠性，有助于确保一致性。生物制药业越来越多地采用自动化和PAT技术，旨在减少药物的变异性，提高收率，降低成本，最大限度地提高安全性。

作为CDMO，Fujifilm和Capua BioServices都参与过一系列的工艺过程合作，包括正在进行首批大生产批量的产品，使用达十年之久的工艺过程重新转移至另外的设施，以及具有悠久的持续改进历史的商业化大生产工艺过程，因此，这两家公司都具有独到的视角。Hastings表示，对于只是力求生产临床批次的工艺流程，最终实施自动化设想所需的策略通常具有挑战性。“在手动和自动化操作之间找到适当的平衡是有益的；需要不断评估投资与附加值。”Mous补充道。

“在我们的设施中配置新的工艺流程时，我们的目标是考虑工艺流程的整个生命周期，同时实现项目的短期目标。为了做到这一点，并克服实施自动化带来的一些挑战，我们设计了自己的工艺流程开发工作，模拟既可以设施手动操作，又可以转换为自动化步骤的情况。“Hastings表示。

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FDA卓越制造科学与创新中心（CoE）
为了应对生物制药制造日益复杂化和全球化的趋势，2017年，FDA制药质量办公室（OPQ）建立了制造科学与创新卓越中心（CoE），以增进制造科学领域的内部与外部科学合作，促进研究交流与管理，推动OPQ在制造科学方面的研究文化和能力。

CoE旨在FDA就生物加工问题研究的历史基础上建立，尤其是针对病毒清除、设计质量、生物反应器控制和单元操作联动的研究基础上建立。CoE的使命是“通过支持指导和政策制定的研究，解决生物工艺过程中的交叉科学与监管问题，促进生物制药科学与创新，将通过确定生物加工方法中的技术缺口并指导研究解决相关问题来实现，重点在于提高稳健性并消除常见单元操作相关的潜在故障模式。目前认识到的一些技术缺口包括蛋白质关键质量属性的实时监测，外源物控制，病毒清除稳健性，以及上游和下游工艺过程之间的联系。

FDA同时认为，CoE可以帮助应对行业竞争。此外，由于制造技术的进步在提高效率/生产力的同时，会引起对于监管的挑战，CoE将能够使得FDA的科学家/审评员能够更好地了解正在开发的新技术。因此，FDA将能够更好地评估制造技术的进步对质量与安全的潜在影响。

参考文献
1. K. Brorson and S. L. Lee, “OPQ Establishes Manufacturing Science CoE [2],” PDA Letter, Jul 10, 2017.

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开发稳健可靠的生物制品原料药生产工艺过程的所有活动的基础，需要参与项目的各方科学家和工程师之间的合作。“项目团队的选择、培训和指导，从操作员、工艺流程工程师、现场工程师到分析科学家，对于实现有效的工艺流程至关重要。如果没有这种多学科协作，不可能成功。“Mous表示。

在很多情况下，寻找合适的解决方案需要工艺过程研发团队和制造和/或质控操作员之间的创造性思维与协作，Hastings认为。“我们强烈建议跨职能团队在彼此的领域投入时间，以便扎实地理解灵活性需求、制约因素和长期机会。”他评论道。

根据Mous的说法，通过这种合作，团队可以在速度、风险和回报以及成本之间找到适当的平衡点。“在某些情况下，项目可以在风险较高情况下快速启动，而在其它情况下，更为合适的方法是在前端投入适当的准备工作。”她解释道。跨职能团队也能更好地确定设施或工艺流程修改是否更为实用。“这些团队知道如何寻找最适用的方式，不仅是最适合于工艺流程，也最适合于预算。”Mous总结道。

原文见：C. Challener, “Consistent APIQuality Calls for Collaboration" Pharmaceutical Technology 42 (5) 2018. p24-29

编译：识林-Kapok
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参考资料：http://www.pharmtech.com/consistent-api-quality-calls-collaboration