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出自识林

2017-02-07

元旦假期，在北京大学旁听了由礼来公司的尹放东博士和李晓明博士讲授的“科学制造”课程，获益匪浅，在此就课程内容进行回顾。

课程以科学制造为主题，由产品与质量、技术转移、工艺验证三个板块组成，每个板块的内容既相对独立又相互交融，共同构建了基于科学实施药品制造的理念。在课程的引言部分，尹博引用了2003年9月3日华尔街日报所揭示的秘密---制药行业的生产技术远远落后于薯片和洗涤剂生产行业，提示业界应抛弃对于合规的盲目追求，避免重原始数据、轻理论模型，基于科学、独立思考，“信仰”制造科学，从科学的层面去系统地探讨产品、工艺、设备、法规、市场等因素之间的内在联系；并提倡药品研发人员基于科学做正确的事，生产人员尊重法规正确地做事。

一、产品与质量

尹博首先以“如何测试和评估原研药和仿制药质量是否一致”这一问题引出了质量的定义、产品的两个维度 — 质量和性能，指出洞悉药品安全/疗效与质量属性的关联关系是药品研发的关键，建立与临床相关的质量标准（Clinical Relevant Specification）是药品安全、有效的基本保证。

Product Performance_i = f（QA₁ ,QA₂,......QA_q）
i = 1,2,......n

解释了质量标准在保证药品质量一致性方面的三个关键功能（桥梁、准则、标准）后，尹博又围绕药品质量的两个维度 — 质量标准和质量水平，对药品质量标准体系的内涵及外延、质量标准的局限进行讲解，指出原研药质量标准只是反映其性能的“冰山一角”。

接下来，尹博分享了“恐龙”质量标准等三个案例，引导大家认识到满足产品质量标准未必表明产品符合其特定的设计用途，药品研发过程要基于患者需求建立临床相关的、有意义的质量标准和限度。就质量标准建立的问题，以设定某产品的杂质限度为例，尹博列举了两种思路（a. 基于临床试验中已证实安全、有效的杂质范围；b. 利用控制图原理、基于杂质测试的历史数据开展统计分析），阐述了两种限度设定思路的利弊，提醒大家不要基于工艺能力去设置没有临床意义的质量标准。当然，对于尹博所推崇的思路a，临床批杂质的波动范围和样本量也是决定其限度科学、适宜性的关键。

在“产品质量问题的根源”这一部分，尹博以2004年默克公司止痛药VIOXX因对患者隐瞒心脏病及中风危险的信息而撤市的案例，说明了药品设计缺陷的严重危害，以及工厂制造和质量体系在设计缺陷下的无能为力。关于制造缺陷，有限的工艺能力、有限的检验能力及有限/不相关的监控能力/策略是其产生的根源，其解决有赖于研发和生产的共同努力。

二、技术转移

尹博首先阐述了技术转移和技术转让的区别，前者通常指产品或技术在不同产地间转移，由发送方主导，转移后发送方和接收方均可生产；后者则常由接收方主导，一旦转让成功，则产品和技术的所有权发生迁移。在欧美，技术转移同时包含了权利转让这类情形。

接下来，尹博依托PDA技术转移指南，剖析了技术转移的基本过程（计划—准备—实施—上市—结束），强调：差异评估和风险分析是转移的技术核心和基石；知识的传承和管理、人员的能力提升和培养是技术转移的保证；项目管理、整合和阶段性审评（Milestone Review）是技术转移的核心工具，尤其是项目管理，在管进度、管质量的同时，需切实管理好技术。

多学科、跨部门的项目团队是决定技术转移效率及质量的关键，而团队成员可以分为项目负责人、核心成员、延伸支持成员三个层次，按 R(Responsible)、A(Accountable)、C(Consulted)、I(Informed) 原则分解工作、明确职责，并充分发挥项目团队成员在各自业务领域中的领导作用。

关于技术转移中的风险，尹博认为更大的风险是对产品和工艺的无知，最大的风险是不知道“不知道什么”，以此重申知识积累和管理的重要性，鼓励大家超越合规这条及格线，从科学和工程的层面，在工艺放大、验证、改进的过程中积极丰富产品知识，增强工艺理解。

围绕技术转移的实施，李晓明博士分享了四个典型案例：

滚筒式混合机的放大中，基于几何相似性的放大方程未必适用，物料动能是不得不考虑的因素；原辅料物理性质对药片机械强度的影响至关重要（以不同粒度、不同型号的微晶纤维素为例）；压片工艺中，以填充深度、上下冲距离为自变量建立线性模型和概率模型，可以准确预测主压力、片重及硬度，利用统计建模加速知识的获取是完全有可能的。

在流化床微丸包衣工艺的放大和转移的案例中，基于热力学和动力学原理对进风温度、空气流量、雾化压力作半析因设计（Half Factorial Design），对产品温度、工艺时间、聚合比响应结果进行分析，得出了流化床微丸包衣工艺中，动能起决定性作用、雾化压力是关键工艺参数的结论。此案例中，出于经济考虑（即追求产能最大化），未将喷雾速率纳入试验设计；产品温度作为因变量、存在滞后响应，也未纳入设计。

此外，李博还以压片工艺控制为例，用丰富的试验数据阐述了充填深度、上下冲距离与硬度、片重、片厚、主压力间的关联关系及相关影响因素（如物料、设备），进一步说明了科学的工艺控制策略是生产一致性的基础。

李博认为，在技术转移中，理解科学十分重要，了解合规性、了解人员、洞悉限速步骤并提前预案也很重要，每一个项目都有其独特的历史和“个性”，且始终处于动态环境中，项目管理人员既要立足于当前，又需前瞻性思维，整合一切资源推动项目前进。

三、工艺验证

工艺验证是一个测量工艺能力的过程，其本身并不能直接提高和保证产品质量。

成功工艺验证 = 阻止不合格工艺，通过合格工艺
工艺验证成功 = 研发合格的工艺，并被成功验证
验证过的工艺 = 受控的且具有能力的合格工艺

为什么验证过的工艺仍不能充分保证产品质量？尹博认为，仅仅专注于验证工作本身而未理解生产工艺及其相关变异，以致工艺验证的方法不对，或方法应用不对；由此展开了控制与策略、工艺与能力等工艺验证相关的话题。

工艺验证的精髓在于运用研发中获得的数据，用统计学（方法）预测工艺未来的能力。从药品发现-研发-生产的历程不难发现，工艺放大是工艺研发的必要条件和技术转移的基础，放大的成功取决于充分认识和理解工艺和设备的差异。于国内药企而言，工艺放大是迫切需要强化的环节，应围绕①工艺放大参数②工艺放大方法③对设备、科学、工程深刻理解三个核心，建立药品质量属性与工艺参数之间的关联关系、工艺与设备规模间的关联关系，逐步形成商业化生产的控制策略。

Quality Attribute_i = f（PP₁ ,PP₂,......PP_P ）
i = 1,2,......n

介绍了雷诺数在放大过程无菌层流控制上的应用后，尹博通过一个灌装密封系统的视频对冻干粉针的装量控制、污染防控进行讲解，由此揭示了由灌装泵间变异所导致的空间非均匀性，以及由灌装泵内变异（如料液性质影响）所导致的时间非均匀性，指出工艺验证需找出并确认这些关联关系；并借助冻干视频揭示了药液在超冷状态下霎间固化的原理及影响因素。

关于工艺性能，尹博首先结合ΔQA_i = f（ΔPP_l ,...ΔMA_n...）模型阐明了工艺变异的本质，然后引入工艺能力指数 （CPK），结合平均值、变异性、控制标准三要素区分出失控工艺与受控工艺、有能力的工艺与能力差的工艺，指出工艺变异性来源于对产品/工艺的有限理解和工艺/设备的有限控制，药品生产的精髓在于减少批内变异（使更均匀）和批间变异（使更一致），并导出公式：δ_工艺²=δ_批内²+δ_批间²≈δ_观察到的²-δ_测量方法²

如何验证工艺？尹博首先结合CFDA当前的注册法规给出了新药研发过程验证时机选择的建议，然后基于“生命周期的工艺验证”理念，重点讲解了持续工艺确认的实现途径，强调基于PhaseⅠ（工艺设计）、PhaseⅡ（工艺确认）的结果和对产品/工艺的理解制订强化监控方案，确定验证批数。在批数选择上，尹博提到，单纯就评估工艺变异性对统计样本量的需求而言，5-8批是最低要求，20-30批可以接受，50批最好；不论怎样，以往的工艺性能必须被充分考虑。

关于首次验证为什么至少3批，尹博通过1993年USFDA vs.Barr Lab案中法官的裁决揭示了其由来。接着又以一组微丸/干粉双腔卡氏瓶灌装的装量数据（100%采样），用次品率揭示了低劣工艺被验证合格的可能性，引发了大家对验证标准和样品数量的思考。

工艺验证是否必须挑战工艺参数极限？就这一问题，尹博首先阐述了失败边缘、注册范围、验证范围、操控范围的包含关系，指出界定/证实最大的操作/运行窗口以实现生产灵活性是研发的职责，通常基于工艺理解选择若干典型条件在大生产试验中完成，验证最差条件不是工艺验证的必需；但生产时限和保存时限是一个例外，尤其对于无菌制剂。另外，对于混合工艺验证，既然混合工艺参数已经确定，验证中评价混合终点的均一性即可，不必在混合终点前实施过程采样。总而言之，要将工艺研发与工艺验证区分开，避免在工艺验证中补研发的课。

课后，尹博和李博还就技术转移的终点、跨国药企的组织架构及其对技术转移的影响、无菌工艺验证中的最差条件选择等话题与大家进行了探讨，同样令人深受启发。这次旁听强化了个人一直以来对于IPEM课程的感觉，即课程设置系统、课程内容指导性强、师资雄厚、授课深入浅出，绝对的专业大餐！

感谢尹博和李博！感谢IPEM！

薛莲，IPEM2013级学员，就职于东阳光药业

转载自：国际药物工程管理（IPEM）项目