首页 > 资讯 > 31个省局关于药品上市后变更实施和技术问答分析与探索

出自识林

2023-10-12

2023年9月25日，四川省局药品监督管理局发布了上市后变更备案共性问题解答，笔者对国内的《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》及全国各省/市/自治区药品监督管理局（以下简称“省局”）发布的药品上市后变更管理办法实施细则进行了通读和复习（识林省局变更细则汇总页面），总结以下几点：

1. 在2019年8月发布的《药品管理法》中第七十九条、一百二十四条和一百二十七条提及了药品上市后变更的法律规定。其中第七十九条提及了药品生产过程中的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。属于重大变更的，应当经国务院药品监督管理部门批准，其他变更应当按照国务院药品监督管理部门的规定备案或者报告。第一百二十四条和第一百二十七条着重提及了未经批准进行的重大变更和未按要求进行的备案或年报的处罚规定。　

2. 在2020年1月发布的《药品注册管理办法》中第六条、第十一条、第二十九条、第三十九条、第四十条、第七十七条、第七十八条、第七十九条、第八十条、九十六条、一百零六条和一百二十三条提及药品上市后变更的管理和实施。其中第六条说明了不同变更事项的管理负责单位；第二十九条说明了药物临床期间发生变更时申请人应自行评估进行相应的注册申报；第十一条、第三十九条、第四十条、第七十七条、第七十八条、第七十九条和第八十条说明了药品上市后相关的变更评估和注册申报要求；第九十六条明确了药品注册审评时限；第一百零六条说明了药品变更后品种信息更新由信息中心负责；一百二十三条说明了药品批准文号不因上市后的变更而改变。

3. 2021年1月，国家药品监督管理局（NMPA）发布第8号公告《药品上市后变更管理办法（试行）》，随后2021年2月，国家药品审评中心（CDE）发布第15号公告《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》。上述两个文件是针对药品上市后的技术和法规方面的更细指导和解读。随后各省/市/自治区药品监督管理局在上述两个法规指南基础上陆续发布本省/市/自治区的《药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序和要求》和《省局药品上市后变更管理实施细则》。部分省局发布了上面两项中的其中一个，或者两者没有。仅发布了《省局药品上市后变更管理实施细则》有：河南省局、四川省局、甘肃省局、辽宁省局、山西省局、山东省局和贵州省局；仅发布了《药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序和要求》有宁夏省局、广西省局和西藏自治区局；天津市局两者都没有发布。如图1所示，除此之外，其他省局发布了上面两项，帮助所在省制药企业更好更快地实施与执行药品上市后变更。发布的时间各有早晚，《药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序和要求》多数省局集中在2021年，《省局药品上市后变更管理实施细则》发布较晚的有在2023年。

图1: 31个省/市/自治区药品监督管理局关于药品上市后变更管理类别沟通交流和管理实施细则发布时间

4. 《药品注册管理办法》规定，中等变更和微小变更由各省局负责相应的注册申报工作。随着各省制药企业的不断发展，技术执行的问题解答越来越迫切，因此全国多个省/市/自治区局发布了各自的上市后变更技术问答和共性问题解答，共有13个局：包括天津市局、云南省局、四川省局、湖北省局、海南省局、陕西省局、辽宁省局、安徽省局、江苏省局、吉林省局、山东省局、重庆市局和内蒙古自治区局，其他18个省局待发布类似的技术问答或指南。

5. 笔者通读各省局的技术问答，其中属江苏省局和山东省局较为完整。各省局发布的技术问答主题较多，笔者总结了常见的十个主题关键词，包括效期延长，原料药变更、生产厂地变更、备案申请表填写事项、说明书/标签修订、溶出曲线对比、工艺验证批次数、稳定性数据、包材变更和关联变更问答。笔者根据以上关键词统计在13个省局的技术问答中出现的数量。如图2。

图2: 13个省局十个变更主题词的问答数统计分布

从图2中可以看出：

• 原料药变更、说明书/标签修订和包材变更的问答数居前三位，说明它们是药品上市后变更中企业经常遇到的技术问题。

• 效期延长、原料药变更和稳定性数据主题基本上在各省局的技术问答中有出现，说明它们是上市后备案中各省局最为需要解决的问题。

• 技术问答次数少不代表所在省局对该技术问题不关注，部分省局会专门针对一个普遍的技术问题发布一个指南，比如天津市局和云南省局针对药品上市后变更效期延长单独发布了指南。

• 十个主题词是笔者根据自身知识总结的，并没有总结所有关键词，还有其它主题词没有纳入。

• 十个主题词中，江苏省局和山东省局出现的次数和问答数位居前列，推测是因为在这两个省份的制药企业较多，面临的技术问题也会相应增加。

• 一些制药大省/市，如浙江、上海和广东没有发布技术问答，其制药企业可通过沟通交流方式解决实际工作中遇到的问题。

本文作者简介：曾文亮，现就职于迪哲医药，从事新药研究与注册工作。

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