首页
>
资讯
>
FDA 拟定规章加强对实验室开发检测（LDT）的监管
出自识林
FDA 拟定规章加强对实验室开发检测（LDT）的监管
2023-10-11
美国 FDA 于 9 月 29 日发布了一份关于实验室开发检测（LDT）的拟议规章 ，旨在终止其对 LDT 的执法自由裁量权，明确表明这类产品将作为医疗器械 受到 FDA 监管。
FDA 表示，自 20 世纪 70 年代以来的 LDT 执法自由裁量权政策是在为低风险条件进行简单检测而创建 LDT 时制定的，自那时起，这些检测变得更加复杂，用于诊断严重疾病，同时依赖高科技仪器和软件并大量生产。FDA 计划逐步取消执法自由裁量权，以避免检测市场受到干扰。这意味着 LDT 需要满足与其它体外诊断 产品（IVD）相同的监管要求，除非满足某些临床实验室改进修正案（CLIA）的要求。
下面我们结合 Hyman, Phelps & McNamara 律所专业律师的评论一起来仔细来看看这份拟议规章 。
IVD 定义的更改
拟议规章的关键在于增加了一句话：“包括这些产品的制造商是实验室的情况”。这句内容被添加到 21 CFR 第 809.3(a) 节 “体外诊断产品”的定义中。
修订后的法规内容如下（修订内容黄色高亮标记）：
体外诊断产品是指用于诊断疾病或其它状况（包括确定健康状况）以治愈、减轻、治疗或预防疾病或其后遗症的试剂 、仪器和系统。此类产品旨在用于采集、制备和检查人体样本。这些产品是《联邦食品、药品和化妆品法案》第 201(h)(1) 节 中定义的器械，也可能是受《公共卫生服务法》第 351 节 管辖的生物制品 ，包括当这些产品的制造商是实验室的情况。
别小看这一句简短的更改，直接揭示了 FDA 对临床实验室的的监管对于医疗保健系统可以预见的巨大影响。添加这些文字的实际结果是，LDT 被明确定义为 IVD 器械的一种，并受器械法规的约束，包括注册和登记、上市前审评、上市后报告和质量体系法规。虽然 FDA 长期以来一直声称这些法规隐含地涵盖了 LDT，但受到许多人的质疑。现在的修订则把这一立场明确写进法规中了。
执法自由裁量权的终结
拟议规章提出在四年内逐步取消 LDT“执法自由裁量权”，之后大多数 LDT 将遵守所有适用的医疗器械监管要求。逐步取消期适用于目前市场上依赖 FDA 执法自由裁量权政策的 LDT，不适用于 FDA 历史上未行使执法自由裁量权的检测（例如，直接面向消费者的检测，用于公共卫生紧急情况的检测）。FDA 为所有受影响实验室提出了一个五阶段过渡期：
第一阶段（最终规章发布后一年内）：开始根据 21 CFR 第 803 部分 提交医疗器械报告（MDR），并根据 21 CFR 第 806 部分 提交更正和移除通知。
第二阶段（最终规章发布后两年内）：根据 21 CFR 第 807 部分 ，向 FDA 注册为器械场地，并登记 LDT。实验室还必须开始遵守器械标签要求（21 CFR 第 801 部分 ）和研究性器械豁免要求（21 CFR 第 812 部分 ）。
第三阶段（最终规章发布后三年内）：遵守质量体系法规（QSR）（21 CFR 第 820 部分 ）。
第四阶段（最终规章发布后三年半内）：提供高风险 LDT（即 III 类器械）的实验室需要向 FDA 提交上市前批准（PMA）申请。
第五阶段（最终规章发布后四年内）：提供低风险和中等风险 LDT（即 I 类或 II 类器械）的实验室将需要提交 510(k) 上市前通知，否则应符合豁免资格。
下面是对这一时间表的几点观察：
首先，FDA 的时间表非常雄心勃勃。拟议规章指出，将不会在 2027 年 10 月 1 日之前开始第四阶段，也不会在 2028 年 4 月 1 日之前开始第五阶段，以便实验室能够参与 2027 年使用者付费重新授权之前的谈判。然而，如果要满足这一时间表，FDA 需要在拟议规章发布之日起大约六个月内（即 2024 年 4 月）发布最终规章。考虑到受影响的利益相关者数量、拟议规章中提出的问题数量以及拟议规章的深远影响，要想快速发布最终规章几乎是不可能的。
其次，在实施这些阶段之前，FDA 和受影响的实验室还有很多工作要做。拟议规章承认，拟议规章最终确定后将相应更改 QSR。FDA 称三年的时间对于实验室来说应该有足够的时间来遵守 QSR，而 FDA 的目标则仅仅是在“拟议的第三阶段开始之前”让新的 QSR 规定生效。这样以来几乎没有给实验室留下时间准备 QSR 合规。试想，如果没有 QSR 修订后的最终规章，实验室又怎能确定自己实施的质量体系满足新 QSR 规章的要求呢？
第三，目前尚不清楚 FDA 打算将哪些检测归入第四阶段和第五阶段。这两个阶段乍一看很简单，但根据法规，所有先前未分类的器械都会自动归为 III 类器械。LDT 是一些最新颖的检测，这意味着其中很大一部分没有分类，并且没有前基器械，即使实验室自认为是 II 类检测。拟议规章表示，经过 De Novo 过程的检测将适用于第四阶段，但由谁来最终确定检测适合 De Novo 分类或者 PMA 分类，从而属于第四阶段或第五阶段？责任在实验室吗？如果 FDA 不同意实验室的分类会怎么样？
第四，拟议规章没有提及未获得许可/批准的第四阶段和第五阶段的上市前申报将如何处理。对于这两个阶段，拟议规章表示，“在提交 510(k) 、De Novo 或 PMA 后，FDA 在完成对申请的审评之前，一般不打算对 LDT 强制作为 IVD 监管。”这意味着，如果申报不成功，FDA 可以采取执法行动，其中可能包括要求实验室停止提供检测等。
剩余的执法自由裁量权
拟议规章表示 FDA 计划继续对某些合适类型的检测行使执法自由裁量权。FDA 指出，将考虑在未来突发公共卫生事件的早期阶段为开发 LDT 的实验室发布执法自由裁量权政策。具体而言，FDA 表示，计划在发布一份指南草案，关于新出现疫情时在 FDA 审评之前解决即时公共卫生需求的 IVD 执法政策。而具有讽刺意味的是，FDA 引用了新冠 LDT 的一些问题作为 FDA 对 LDT 加强监管理由的一部分，而同时 FDA 又表示在紧急公共卫生事件时将行使执法自由裁量权。
此外，FDA 建议继续对某些类别的 LDT 行使执法自由裁量权（即不执行新框架）：
“1976 型 LDT”，FDA 将这类 LDT 描述为“使用由具有专业知识的实验室人员执行的手动技术（无自动化）；使用合法销售的用于临床用途的成分；并在一个临床试验室改进修正案（CLIA）认证的实验室内进行设计、制造和使用，满足 CLIA 对高复杂性检测的要求。”例如，拟议规章引用了不涉及自动化（例如准备或解释）的免疫组织化学检测，并且不包括侧流检测，因为这类检测通常不依赖于实验室人员的专业知识；
CLIA 高复杂性实验室中使用的人类白细胞抗原（HLA）检测；
LDT 旨在用于法医用途（FDA 对此缺乏管辖权）；以及
LDT 专门用于公共卫生监测，其中结果不直接报告给患者或提供者（FDA 在这方面同样缺乏管辖权）。
征求意见
尽管拟议规章 对广泛的利益相关者具有重大潜在影响，并且提出了许多问题，但评论必需在 2023 年 12 月 4 日之前提交（拟议规章发布后的 60 天内）。而且 FDA 还提出了一些复杂的问题希望征求公众反馈：
“具体的执法自由裁量权政策是否适合作为其它公共卫生场景的 LDT 提供的 IVD。”FDA 要求评论提供“对这些情况的描述，解释为什么针对这些情况的执法自由裁量权政策时适当的，包括此类政策如何服务于公共卫生利益，以及支持此类政策任何相关证据。”
“拟议规章的逐步过渡政策可能会对某些患者群体（例如，医疗保险受益人、农村人群等）产生什么意向外后果（如果有的话），以及可以采取哪些措施来减轻这些后果。”
是否存在“公共卫生方面的理由，对年收入低于一定阈值（例如，150,000 美元）的实验室以 LDT 形式提供的 IVD 实行更长的过渡期。”
学术医疗中心是否应与其它提供 LDT 的实验室区别对待。
如何利用“纽约州卫生部临床实验室评估计划（NYSDOH CLEP）或退伍军人健康管理局（VHA）等计划”。
作者：识林-椒
识林® 版权所有，未经许可不得转载
法规指南解读 适用岗位 QA ：必读，确保产品标签符合FDA规定。注册 ：必读，了解标签要求以支持产品注册。市场 ：必读，确保市场推广材料符合标签规定。工作建议 QA ：检查所有产品标签，确保符合FDA CFR 801的要求。注册 ：在产品注册文件中包含符合CFR 801的标签信息。市场 ：确保所有市场材料不包含误导性信息，与产品标签一致。适用范围 本文适用于美国FDA监管的医疗器械的标签要求，涉及所有类型的医疗器械，包括创新医疗器械和仿制医疗器械。
要点总结 标签信息完整性 ：强调了医疗器械标签必须包含完整的产品信息，包括名称、用途、预期用户等。风险信息明确 ：要求标签上明确标注产品的风险信息，以便用户做出明智决策。使用说明详细 ：标签应提供详细的使用说明，确保用户正确使用产品。警告与预防措施 ：标签上必须包含必要的警告和预防措施，以减少产品使用过程中的风险。监管要求遵守 ：强调企业必须遵守FDA的监管要求，确保产品标签的合规性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
设备用户设施（如医院、诊所）：必读 及时提交设备相关死亡或严重伤害报告。 维护不良事件文件，并提交年度总结报告。 进口商：必读 报告设备相关死亡、严重伤害或故障，并向制造商提供信息。 制造商：必读 报告设备相关死亡、严重伤害或故障，并在必要时进行补充报告。 外国制造商需指定美国代理负责报告。 适用范围：
要点总结：
报告要求： 用户设施、进口商和制造商需按规定时间向FDA报告设备相关死亡和严重伤害事件。 报告内容： 报告应包含患者信息、不良事件描述、设备信息、初始报告人信息等。 报告形式： 制造商和进口商须以电子格式提交报告，用户设施可使用纸面或电子格式。 补充报告： 制造商在获得新的或更正信息时，需在30天内提交补充报告。 外国制造商： 需指定美国代理，负责向FDA报告，并遵守相关法规要求。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA：确保公司所有医疗器械的纠正和移除报告符合FDA规定。 注册：在注册医疗器械时，需考虑报告要求，确保合规。 研发：设计和开发阶段需考虑产品可能的纠正和移除情况。 工作建议：
QA：定期审查和更新纠正和移除报告流程，确保及时、准确地向FDA报告。 注册：在产品注册资料中包含纠正和移除报告的计划和流程。 研发：在产品设计阶段考虑潜在风险，制定相应的纠正和移除策略。 适用范围：
文件要点：
报告要求： 明确了医疗器械制造商必须向FDA报告所有纠正和移除的情况，包括那些未导致伤害或死亡的事件。报告内容： 规定了报告应包含的具体信息，如产品描述、纠正和移除的原因、涉及的批次和数量等。报告时限： 强调了报告的时限要求，对于导致或可能导致严重健康危害或死亡的事件，制造商必须在事件发生后3个工作日内报告。记录保存： 要求制造商保存所有纠正和移除的记录，包括报告的副本和相关通信记录。监管检查： FDA有权对制造商的纠正和移除报告流程进行监督检查，确保合规性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 必读岗位 QA ：确保公司设备注册和清单符合FDA要求。注册 ：负责设备注册和清单的申报工作。研发 ：了解设备分类，确保产品开发符合法规要求。工作建议 QA ：定期审核设备注册和清单信息，确保更新及时准确。注册 ：熟悉FDA设备注册流程，及时提交必要文件。研发 ：在产品设计阶段考虑法规要求，避免后期调整。文件适用范围 本文适用于所有在美国销售或进口的医疗设备制造商和初始进口商，包括化学药、生物制品、疫苗和中药等各类药品的设备，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。
文件要点总结 设备注册要求 ：明确了制造商和初始进口商必须向FDA注册其设施和设备。设备清单规定 ：要求制造商和进口商列出其设备，包括设备类别和描述。信息更新 ：强调了在设备信息变更时，必须及时更新注册和清单信息。监管检查 ：规定FDA有权对注册设施进行现场检查，确保合规。违规处罚 ：明确了违反注册和清单要求的法律后果。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位 ：
临床研究监查员（Monitor） 临床研究协调员（CRC） 临床研究项目经理（Project Manager） 法规事务专员（Regulatory Affairs Specialist） 质量保证专员（QA） 工作建议 ：
监查员（Monitor）：确保所有临床研究活动遵循21 CFR 812的要求，特别是关于研究用器械的标签、推广禁令以及数据和信息的保密性。 临床研究协调员（CRC）：协助研究者遵循21 CFR 812中关于受试者知情同意、数据记录和报告的规定。 临床研究项目经理（Project Manager）：负责监督整个项目的合规性，确保所有研究活动和文件符合FDA的规定。 法规事务专员（Regulatory Affairs Specialist）：解读21 CFR 812的具体要求，为公司提供合规指导，特别是在申请IDE、处理补充申请和治疗用途的IDE时。 质量保证专员（QA）：监督临床研究的质量控制流程，确保符合21 CFR 812中关于研究用器械的生产、处理、包装、储存和安装的规定。 适用范围 ：
要点总结 ：
研究用器械豁免（IDE）的目的 ：旨在鼓励发现和开发有用的人体用器械，同时保护公共健康安全和伦理标准。标签要求 ：研究用器械必须明确标记为“仅限研究使用”，并包含所有相关的禁忌症、风险、警告和预防措施。推广和商业化禁令 ：禁止在FDA批准器械商业分销前进行推广或市场测试。数据和信息的保密性 ：FDA不会披露IDE的存在，除非已公开或在批准前市场批准申请或完成产品开发协议的通知生效。不良事件报告 ：研究者必须及时向赞助者和审查IRB报告任何未预见的不良器械效应。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证） ：应全面理解并执行820条款下的所有要求，确保公司的质量体系符合规定。研发 ：需特别关注设计控制相关条款，确保产品设计符合规定要求。生产 ：应遵守生产和过程控制相关条款，保证生产过程的合规性。注册 ：需了解文件中关于设备分类和法规要求的部分，以便于正确进行产品注册。文件适用范围：
本文适用于所有在美国制造、进口或销售的医疗设备，包括化学药、生物制品、疫苗和中药等。适用于创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类。发布机构为美国FDA，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。
文件要点总结：
质量体系规定 ：强调制造商必须建立和维护一个适当的质量体系，以满足特定医疗设备的设计和制造要求。管理责任 ：明确管理层需确立质量政策，提供资源，并任命管理代表以监督质量体系的有效性。设计控制 ：规定了设计过程中的输入、输出、评审、验证、确认和变更控制的详细要求。文件控制 ：要求对所有文件进行批准、分发、更改和记录控制。生产和过程控制 ：强调了生产过程的监控、控制和验证，以及生产环境和设备的适当性。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证部门）：必读。需关注实验室开发测试（LDTs）的质量管理和合规性，确保实验室操作符合FDA的新规定。 注册（注册部门）：必读。负责了解FDA对LDTs的新政策，准备和提交必要的文件，确保产品符合新的监管要求。 研发（研发部门）：必读。需确保所有IVD产品，包括LDTs，都遵循FDA的新规定进行开发和测试。 工作建议：
QA：审查现行的QMS（质量管理体系），确保其覆盖了FDA对LDTs的新要求，包括数据收集、不良事件报告和纠正措施。 注册：准备相应的文件和资料，以适应FDA对LDTs的新监管政策，包括但不限于510(k)申请和PMA（上市前批准申请）。 研发：在产品开发过程中，确保所有LDTs的设计、开发和验证活动都符合FDA的新规定，特别是在临床验证和分析有效性方面。 适用范围：
要点总结：
监管明确化： FDA提议明确，即使IVD的制造商是实验室，IVDs也属于FD&C法案下的医疗器械。执法政策变化： FDA计划逐步取消对LDTs的一般执法自由裁量权，使实验室制造的IVDs通常遵循与其他IVDs相同的执法方法。公共健康保护： 此政策变更旨在更好地保护公共健康，通过确保LDTs的安全性和有效性。创新鼓励： 预计这一变更将促进那些FDA已确定有合理安全和有效性保证的创新IVDs的制造。逐步实施： FDA提议在四年内逐步实施这一政策，以减少对现有市场的冲击，并允许实验室适应新的监管要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
生物制品研发人员（R&D） ：需关注生物制品的定义、开发标准和许可要求。质量保证专员（QA） ：应确保生物制品的生产、加工、包装和储存符合安全、纯净和有效的标准。注册专员（Regulatory Affairs） ：负责提交生物制品许可申请，了解审批、中止和撤销生物制品许可的要求。市场准入专员（Market Access） ：需了解有关生物制品市场独占期的规定，以便制定市场策略。临床研究协调员（Clinical Research Coordinator） ：负责确保儿科研究的合规性，并在适当时进行儿科研究。文件适用范围：
要点总结：
生物制品许可要求 ：明确了生物制品进入州际商业必须持有生物制品许可，并满足特定标记和标签要求。设施检查与产品召回 ：授权官员在合理时间内进入和检查任何生物制品的生产设施，并在产品对公共健康构成紧急危害时，规定了产品召回的程序和相关处罚。生物制品定义与许可 ：对生物制品进行了定义，并规定了生物制品作为生物类似药或可互换产品的许可标准。专利和市场独占期 ：详述了与生物制品相关的专利问题处理流程，以及生物制品的市场独占期规定，包括儿科研究对市场独占期的影响。法律效力与其他法律的关系 ：阐明了本章与《联邦食品、药品和化妆品法》等其他法律的关系，并规定了生物制品许可的法律效力。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
