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出自识林

2015-09-18

申请美国的ANDA，如果晶型与参照药品不同，是可以按照ANDA途径进行申请的。本文以一个案例 - FDA否定了原研药公司的公民请愿，来说明美国FDA的观点。

本文关键词： 气雾剂 一水合物 无水合物 晶型 药学等效

背景：
本案例中的参照药品是NASONEX气雾剂，1997年美国FDA获批，Merck（Merck Sharp & Dohme）为所有者；NASONEX（Mometasone Furoate，MF，糠酸莫米松）是鼻用气雾剂，用于治疗过敏性鼻炎，鼻塞等。NASONEX是糠酸莫米松一水合物的水悬液。糠酸莫米松可以一水合物和无水合物的形式存在，两者的晶型不同。

在2009年，Apotex公司递交了ANDA申请（No. 91-161），Teva后来也递交了ANDA（No. 205149），目前两个仿制药申请人仍在与Merck专利诉讼中，ANDA申请人挑战的专利No. 6,127,353是关于MF一水合物的结构、晶型专利。橙皮书显示的No. 6,127,353专利在2017年10月3日失效。

美国FDA在2015年9月18日发布了 糠酸莫米松一水合物的BE指南草案 。

案例：
Merck公司在2012年向FDA递交公民请愿，要求美国FDA：
1. 请勿批准MF无水合物的 ANDA鼻用产品（以NASONEX为参照药品）；Merck认为这个产品的ANDA途径是不恰当的。
2. 请勿判定MF无水合物的鼻用产品与NASONEX 治疗等效；Merck认为这没有基于药学等效的基本要求。

FDA否定了这个请愿。

FDA的理由：
FDA否认的回复信 的第I.B.节讲述了ANDA批准的法规框架。

关于活性成分的相同性，FD&CA 505(j)(2)(A)(ii)(I) 规定，单活性成分的药品，ANDA的活性成分必须与参照药品相同（same）。法规条款 21 CFR 314.92(a)(1)表述的词汇是“identical in active ingredients”。

关于生物等效性，FDA会判定能否满足建立生物等效性的要求。FD&CA 505(j)(8)(B)(i)给出了判断等效的标准；对于局部作用或非系统吸收的药物，FD&CA 505(j)(8)(C)规定：如果有备选方法可用于检测候选药和参照药的显著差别，FDA可以建立备选的、科学有效的方法。

法律、法规给了FDA足够的灵活性；FDA 会基于ANDA申请的内容，基于科学地判定能否充分说明仿制药的活性成分与RLD相同、是否生物等效。FDA对科学的判定，是得到美国法院支持的。

FDA否认的回复信的第II节逐条列出了FDA否定这个请愿的原因：

A. 以NASONEX为参照药品，来审评MF无水化合物的ANDA药品是合适的。

1. 候选药的晶型与参照药品不同，可以按照ANDA途径申请

FDA不认为MF的无水化合物和一水化合物是不同的活性成分。晶型不同的活性成分，化学结构是没有差别的，只是内部固态结构的不同。所以，FDA不认为不同晶型的原料药是FD&CA所述的ANDA批准意义上的不同活性成分。FDA在对1992年ANDA定稿法规的起草说明中（57 FR at 17958-59, 17950-18001 the final ANDA rules [pdf]  ;74 FR 2854, 2849 - 2862 Requirements for Submission of Bioequivalence Data [pdf] ）对活性成分“相同性”，未要求相同的物理、化学特征或固态。

这些年，FDA批准了很多原料药晶型与参照药品不同的ANDA产品，例如：华法林钠、法莫替丁、雷尼替丁。
FDA也批准了原料药的溶剂化物或水合物不同的ANDA产品，例如，盐酸特拉唑嗪，氨苄西林，头孢羟氨苄。HYTRIN （盐酸特拉唑嗪），原研Abbott的是二水合物，Geneva Pharma的是无水物。
在2006年，FDA批准了一个皮质类固醇药（Fluticasone propionate）的鼻用悬液的仿制药，其晶型与参照药品Flonase不同。

当ANDA申请人拟定使用与参照药品不同的晶型时，FDA将评估在ANDA中递交的研究。FDA会判定这些物理属性上的不同是否会导致产品性能的不同，从而导致两个制剂不等效或者质量不可接受。在FDA的多晶型指南中，表述了：使用与参照药品晶型不同的原料药，不会妨碍有生物等效和稳定性的ANDA获批，仿制药中的原料药不需要与参照药品的晶型相同。

2. 2003年的鼻用气雾剂、喷雾剂BA/BE指南草案

该指南草案Bioavailability and bioequivalence studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for local Action建议悬浮液ANDA制剂，应提供粒度分布、颗粒形态、大小、聚合体数量、溶剂化物或水合物方面，与参考药品比较的研究。指南这么表述，是为了提醒这些性质的不同可能会影响生物利用度，和生物等效性。如果证明了生物等效并满足其它要求，这些属性并不能妨碍ANDA获批。

2007年的多晶型指南 ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls Information，表述了：原料药多晶型的不同，不会妨碍ANDA的获批。

3. 目前鼻用悬浮液的体内体外检测方法是充分的

对于鼻用悬浮液的ANDA，FDA建议与参照药品非活性成分定性和定量相同（Q1 and Q2 sameness），并且，关于生物等效性，FDA建议了能充分检测候选药和参照药区别的体内和体外方法。这些建议能够科学合理、充分地证明产品的生物等效性。2003年的鼻用气雾剂、喷雾剂BA/BE指南建议了（1）体外试验；（2）系统暴露量；（3）临床终点。FDA建议ANDA申请人进行临床终点和药代动力学试验来证明生物等效性，结合制剂可比性和容器密闭系统，来证明生物等效性。

Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation指南也提供了鼻用喷雾剂、悬浮液的CMC要求，包括制剂成分、粒度分布、容器密闭系统、稳定性。

4. MF无水合物和一水合物的不同

在Merck的公民请愿中，认为鼻用悬浮液MF无水合物和一水合物的不同，可能会导致制剂重量、结晶结构、水溶性的不同。

虽然晶型不同，FDA认为：对于ANDA获批来说，两者是相同的活性成分。
对于制剂重量，MF无水和一水化合物，有2%的分子量差别，可以通过含量调整一致。
对于粒径，将会要求ANDA申请人充分控制粒度分布。
对于水溶性，将会检测水溶性差异的影响。
FDA会在ANDA的审评过程中，评估这些差异的影响。FDA只会批准能满足批准要求的ANDA。

5. MF无水化合物转变为MF一水化合物

在Merck的公民请愿中，认为在鼻用水悬液中的MF无水化合物可能转变为一水化合物。

如果使用的方法，生产、过程、包装的控制不能充分保证和维持ANDA的鉴别、规格。质量、纯度，FDA不会批准ANDA的。法规没有要求ANDA申请人使用与参照药品相同的生产工艺。多晶型指南表述了“晶型转变不是严重问题，只要转变的发生是一致的，并且生产工艺经过验证、产品的BA/BE得到证明。”

B. MF无水合物和一水合物的不同，不妨碍其药学等效、治疗等效

FDA 在橙皮书表述了“无水合物和水合物分子，不同晶型的分子，都被认为是药学等效的。”所以拟定的MF无水合物鼻用悬浮液制剂，只要剂型、给药途径、规格和浓度与参照药品相同，就会被认为是药学等效。

FDA认定产品治疗等效的标准是：（1）被证明了安全有效；（2）药学等效，包括（a）等量的活性成分、剂型和给药途径相同；（b）符合药典或其它适用要求；（3）生物等效；（4）恰当的标签；（5）符合cGMP。FDA认定为治疗等效的，在强制替换时，能产生与参照药品相同的临床疗效和安全性。

综上所述，MF无水合物和一水合物的不同，不能妨碍其被考虑药学等效和治疗等效。

参考资料：
FDA CDER to Merck Petition Denial 2012-12-07

编辑：识林-榕 识林-榛
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