• 知识
  • 视频
  • 社区
  •  首页
政策法规
  •  国内药监
  •  FDA
  •  EU
  •  PIC/S
  •  WHO
  •  ICH
  •  MHRA
  •  PMDA
  •  TGA
研发注册
  •  概览
  •  监管动态
  •  研究专题
生产质量
  •  概览
  •  监管动态
  •  各国GMP
  •  中国GMP
  •  中国GMP指南
  •  GMP对比
  •  检查缺陷
  •  研究专题
主题词库
  •  主题词库
帮助中心
  •  帮助中心
关于识林
  •  识林介绍
  •  识林FAQs
  •  功能介绍
  •  团队诊断
  •  联系我们
登录
  •  登录
  •  注册
替换
查找内容:
替换为:
全部替换
插入链接
链接网址:
链接显示标题:
请选择网址类型
点我插入链接
插入文件
文件名称:
文件显示标题:
请选择文件类型
点我插入文件
发现错误 发表观点

原文内容

反馈意见

提交 正在提交..... 反馈历史

复制下面的地址分享给好友

确定 正在提交.....
train

你好,

关闭
提交 重做 重新开始 关闭
跳转
  • 新建同级
  • 新建子级
  • 删除
  • 重命名
选择收藏夹
新建收藏夹
公开

取消 确定

1. 基本信息
姓名:
企业:
职位:
联系方式:
邮箱:
2. 请在此填写您的问题,我们将优先安排答疑
提交

报名成功!
课程观看链接如下:
请添加课程助理微信,获得更多信息:
确认
确定
取消 确认

  • 知识
  • 视频
  • 社区
  • 政策法规
    • 国内药监
    • FDA
    • EU
    • PIC/S
    • WHO
    • ICH
    • MHRA
    • PMDA
    • TGA
  • 研发注册
    • 概览
    • 监管动态
    • 研究专题
  • 生产质量
    • 概览
    • 监管动态
    • 各国GMP
    • 中国GMP
    • 中国GMP指南
    • GMP对比
    • 检查缺陷
    • 研究专题
  • 主题词库
  • 帮助中心
  • 关于识林
    • 识林介绍
    • 识林FAQs
    • 功能介绍
    • 团队诊断
    • 联系我们
  • 30天免登录

    忘记密码?

识林

ANDA的API 晶型可以与参照药品不同-NASONEX案例

首页 > 资讯 > 资讯公开 > ANDA的API 晶型可以与参照药品不同-NASONEX案例

页面比对

出自识林

ANDA的API 晶型可以与参照药品不同-NASONEX案例
公民请愿
页面比对
笔记

2015-09-18

跳转到: 导航, 搜索

申请美国的ANDA,如果晶型与参照药品不同,是可以按照ANDA途径进行申请的。本文以一个案例 - FDA否定了原研药公司的公民请愿,来说明美国FDA的观点。

本文关键词: 气雾剂 一水合物 无水合物 晶型 药学等效

背景:
本案例中的参照药品是NASONEX气雾剂,1997年美国FDA获批,Merck(Merck Sharp & Dohme)为所有者;NASONEX(Mometasone Furoate,MF,糠酸莫米松)是鼻用气雾剂,用于治疗过敏性鼻炎,鼻塞等。NASONEX是糠酸莫米松一水合物的水悬液。糠酸莫米松可以一水合物和无水合物的形式存在,两者的晶型不同。

在2009年,Apotex公司递交了ANDA申请(No. 91-161),Teva后来也递交了ANDA(No. 205149),目前两个仿制药申请人仍在与Merck专利诉讼中,ANDA申请人挑战的专利No. 6,127,353是关于MF一水合物的结构、晶型专利。橙皮书显示的No. 6,127,353专利在2017年10月3日失效。

美国FDA在2015年9月18日发布了 糠酸莫米松一水合物的BE指南草案 Fileicon-pdf.png。

案例:
Merck公司在2012年向FDA递交公民请愿,要求美国FDA:
1. 请勿批准MF无水合物的 ANDA鼻用产品(以NASONEX为参照药品);Merck认为这个产品的ANDA途径是不恰当的。
2. 请勿判定MF无水合物的鼻用产品与NASONEX 治疗等效;Merck认为这没有基于药学等效的基本要求。

FDA否定了这个请愿。

FDA的理由:
FDA否认的回复信 Fileicon-pdf.png的第I.B.节讲述了ANDA批准的法规框架。

关于活性成分的相同性,FD&CA 505(j)(2)(A)(ii)(I) 规定,单活性成分的药品,ANDA的活性成分必须与参照药品相同(same)。法规条款 21 CFR 314.92(a)(1)表述的词汇是“identical in active ingredients”。

关于生物等效性,FDA会判定能否满足建立生物等效性的要求。FD&CA 505(j)(8)(B)(i)给出了判断等效的标准;对于局部作用或非系统吸收的药物,FD&CA 505(j)(8)(C)规定:如果有备选方法可用于检测候选药和参照药的显著差别,FDA可以建立备选的、科学有效的方法。

法律、法规给了FDA足够的灵活性;FDA 会基于ANDA申请的内容,基于科学地判定能否充分说明仿制药的活性成分与RLD相同、是否生物等效。FDA对科学的判定,是得到美国法院支持的。

FDA否认的回复信的第II节逐条列出了FDA否定这个请愿的原因:

A. 以NASONEX为参照药品,来审评MF无水化合物的ANDA药品是合适的。

1. 候选药的晶型与参照药品不同,可以按照ANDA途径申请

FDA不认为MF的无水化合物和一水化合物是不同的活性成分。晶型不同的活性成分,化学结构是没有差别的,只是内部固态结构的不同。所以,FDA不认为不同晶型的原料药是FD&CA所述的ANDA批准意义上的不同活性成分。FDA在对1992年ANDA定稿法规的起草说明中(57 FR at 17958-59, 17950-18001 the final ANDA rules [pdf] Fileicon-pdf.png ;74 FR 2854, 2849 - 2862 Requirements for Submission of Bioequivalence Data [pdf] Fileicon-pdf.png)对活性成分“相同性”,未要求相同的物理、化学特征或固态。

这些年,FDA批准了很多原料药晶型与参照药品不同的ANDA产品,例如:华法林钠、法莫替丁、雷尼替丁。
FDA也批准了原料药的溶剂化物或水合物不同的ANDA产品,例如,盐酸特拉唑嗪,氨苄西林,头孢羟氨苄。HYTRIN (盐酸特拉唑嗪),原研Abbott的是二水合物,Geneva Pharma的是无水物。
在2006年,FDA批准了一个皮质类固醇药(Fluticasone propionate)的鼻用悬液的仿制药,其晶型与参照药品Flonase不同。

当ANDA申请人拟定使用与参照药品不同的晶型时,FDA将评估在ANDA中递交的研究。FDA会判定这些物理属性上的不同是否会导致产品性能的不同,从而导致两个制剂不等效或者质量不可接受。在FDA的多晶型指南中,表述了:使用与参照药品晶型不同的原料药,不会妨碍有生物等效和稳定性的ANDA获批,仿制药中的原料药不需要与参照药品的晶型相同。

2. 2003年的鼻用气雾剂、喷雾剂BA/BE指南草案

该指南草案Bioavailability and bioequivalence studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for local Action建议悬浮液ANDA制剂,应提供粒度分布、颗粒形态、大小、聚合体数量、溶剂化物或水合物方面,与参考药品比较的研究。指南这么表述,是为了提醒这些性质的不同可能会影响生物利用度,和生物等效性。如果证明了生物等效并满足其它要求,这些属性并不能妨碍ANDA获批。

2007年的多晶型指南 ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls Information,表述了:原料药多晶型的不同,不会妨碍ANDA的获批。

3. 目前鼻用悬浮液的体内体外检测方法是充分的

对于鼻用悬浮液的ANDA,FDA建议与参照药品非活性成分定性和定量相同(Q1 and Q2 sameness),并且,关于生物等效性,FDA建议了能充分检测候选药和参照药区别的体内和体外方法。这些建议能够科学合理、充分地证明产品的生物等效性。2003年的鼻用气雾剂、喷雾剂BA/BE指南建议了(1)体外试验;(2)系统暴露量;(3)临床终点。FDA建议ANDA申请人进行临床终点和药代动力学试验来证明生物等效性,结合制剂可比性和容器密闭系统,来证明生物等效性。

Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation指南也提供了鼻用喷雾剂、悬浮液的CMC要求,包括制剂成分、粒度分布、容器密闭系统、稳定性。

4. MF无水合物和一水合物的不同

在Merck的公民请愿中,认为鼻用悬浮液MF无水合物和一水合物的不同,可能会导致制剂重量、结晶结构、水溶性的不同。

虽然晶型不同,FDA认为:对于ANDA获批来说,两者是相同的活性成分。
对于制剂重量,MF无水和一水化合物,有2%的分子量差别,可以通过含量调整一致。
对于粒径,将会要求ANDA申请人充分控制粒度分布。
对于水溶性,将会检测水溶性差异的影响。
FDA会在ANDA的审评过程中,评估这些差异的影响。FDA只会批准能满足批准要求的ANDA。

5. MF无水化合物转变为MF一水化合物

在Merck的公民请愿中,认为在鼻用水悬液中的MF无水化合物可能转变为一水化合物。

如果使用的方法,生产、过程、包装的控制不能充分保证和维持ANDA的鉴别、规格。质量、纯度,FDA不会批准ANDA的。法规没有要求ANDA申请人使用与参照药品相同的生产工艺。多晶型指南表述了“晶型转变不是严重问题,只要转变的发生是一致的,并且生产工艺经过验证、产品的BA/BE得到证明。”

B. MF无水合物和一水合物的不同,不妨碍其药学等效、治疗等效

FDA 在橙皮书表述了“无水合物和水合物分子,不同晶型的分子,都被认为是药学等效的。”所以拟定的MF无水合物鼻用悬浮液制剂,只要剂型、给药途径、规格和浓度与参照药品相同,就会被认为是药学等效。

FDA认定产品治疗等效的标准是:(1)被证明了安全有效;(2)药学等效,包括(a)等量的活性成分、剂型和给药途径相同;(b)符合药典或其它适用要求;(3)生物等效;(4)恰当的标签;(5)符合cGMP。FDA认定为治疗等效的,在强制替换时,能产生与参照药品相同的临床疗效和安全性。

综上所述,MF无水合物和一水合物的不同,不能妨碍其被考虑药学等效和治疗等效。

参考资料:
FDA CDER to Merck Petition Denial 2012-12-07 Fileicon-pdf.png

编辑:识林-榕 识林-榛
识林TMwww.shilinx.com版权所有,未经许可不得转载。如需使用请联系admin@shilinx.com

法规指南解读

一、适用岗位
本文件为“Guidance for Industry ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls Information”,建议以下岗位必读:

  • QA(质量保证)
  • 研发(药物研发)
  • 注册(药品注册)
  • 生产(生产管理)

工作建议:

  • QA:确保质量控制流程覆盖多晶型相关的检测和标准。
  • 研发:在药物研发阶段识别和评估多晶型对药物性能的影响。
  • 注册:在药品注册文件中包含多晶型相关的化学、生产和控制信息。
  • 生产:在生产过程中监控和控制多晶型,确保产品质量。

二、适用范围
本文适用于:

  • 药品类型:化学药固体多晶型
  • 注册分类:仿制药(ANDAs)
  • 发布机构:美国FDA
  • 企业类别:涉及ANDA申请的药企

三、要点总结

  1. 多晶型的重要性:强调了药物固体多晶型对药物的溶解度、生物利用度和生物等效性的影响。
  2. 多晶型的表征:推荐使用单晶X射线衍射等方法来确定多晶型的不同结构。
  3. 多晶型对药物质量和疗效的影响:指出多晶型的不同物理化学属性可能影响药物的加工能力、生产和稳定性。
  4. ANDA中的多晶型和相同性:明确了在ANDA申请中,不同多晶型形式的药物活性成分不视为不同的活性成分。
  5. ANDA中多晶型的考虑因素:提供了决策树,帮助评估多晶型在药物物质和药物产品中规格设定的重要性。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

法规指南解读

适用岗位

  • 必读 岗位:QA(质量保证专员)、注册专员、研发专员、临床专员、生产专员
  • 建议阅读 岗位:市场专员、药物警戒专员

工作建议

  • QA:确保质量控制流程符合指南要求,监控生产过程,保证产品质量。
  • 注册专员:在新药申请和简化新药申请中,包含所需的CMC文档。
  • 研发专员:在药物开发阶段考虑CMC建议,确保产品设计符合要求。
  • 临床专员:在临床研究中使用符合CMC要求的产品。
  • 生产专员:遵循指南中的制造和包装建议,确保生产过程的合规性。

适用范围

本文适用于化学药品中的鼻喷剂和吸入溶液、悬浮液及喷雾药物产品,包括创新药和仿制药,不包括气雾剂、干粉吸入器和鼻粉。适用于在美国进行药品注册的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业。

文件要点

  1. 配方组成:明确列出所有成分,包括活性成分和辅料,及其在最终产品中的浓度。
  2. 制造方法和包装:详细描述制造过程、无菌保证措施和包装操作。
  3. 产品规格:为确保产品一致性和性能,建立并验证测试程序和接受标准。
  4. 容器封闭系统:选择适合的容器封闭系统,评估材料的化学组成和物理尺寸,以及与配方的相容性。
  5. 稳定性研究:进行稳定性测试以支持药品的再测试或有效期,包括对容器封闭系统的影响评估。

其他要点

  • 标签应包含产品名称、剂量、使用方法、存储条件等信息。
  • 应提供详细的患者使用说明书,包括开启、使用、存储和清洁指导。
  • 对于吸入溶液和悬浮液,还应包括通过指定雾化器在特定操作条件下预期的剂量和颗粒/滴大小分布。

以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。

取自“https://lib.shilinx.com/wiki/index.php?title=ANDA%E7%9A%84API_%E6%99%B6%E5%9E%8B%E5%8F%AF%E4%BB%A5%E4%B8%8E%E5%8F%82%E7%85%A7%E8%8D%AF%E5%93%81%E4%B8%8D%E5%90%8C-NASONEX%E6%A1%88%E4%BE%8B”
上一页: FDA对配药药房加大GMP合规力度
下一页: FDA要求仿制药物理属性的合法性受到质疑
相关内容
相关新闻
  • FDA发布公民请愿最终规定,拒...
  • 拖延仿制药批准、公民请愿与监...
  • 请小公司代报新药避缴 PDUFA...
  • 美联邦贸易委员会首次就滥用公...
  • FDA 阻止故意拖延仿制药批准...
热点新闻
  • 【识林新工具】AI知识助手,AI...
  • 【直播】25年5月全球法规月报...
  • ICH 新 CTD:时隔23年,全新...
  • 【识林新文章】中国无菌附录对...
  • FDA 宣布扩大对国外生产设施...

 反馈意见

Copyright ©2011-2025 shilinx.com All Rights Reserved.
识林网站版权所有 京ICP备12018650号-2 (京)网药械信息备字(2022)第00078号
请登录APP查看
打开APP