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EMA 指导放射性药品 CMC 开发和申报资料撰写
出自识林
EMA 指导放射性药品 CMC 开发和申报资料撰写
2025-12-18
12月10日，EMA发布了《放射性药品质量指南》 征求意见稿，为基于化学合成物质的放射性药品上市许可 申请或上市后变更申请提供关于CMC 药学开发和申报的特定要求。
EMA的这类“质量指南”通常都基于CTD 质量模块目录来编排，直观地通过申报资料的章节阐述监管要求，同时回答“怎么做”以及“怎么报”的问题。由识林【放射性药品】 主题词可知，我国NMPA和FDA均发布了各类放射性药品指南，但CMC和申报资料方面的专门内容较少，EMA文件颇具参考价值。以下概要作为导读，供参考
指南范围：3种活性物质4种制剂，不用于单抗核药
指南涵盖的活性物质（适用于3.2.S）：
涵盖的制剂（适用于3.2.P）：
本指南的原则同样适用于临床试验 用放射性药品，但允许灵活且与阶段相适应的解释。对于基于单克隆抗体 的放射性药品，另有单独的指南 。
针对活性物质（3.2.S）的概要
放射性核素前体（用于即用型放射性药品、放射性核素前体或放射性核素发生器）
放射性活性物质通常不以纯物质形式分离，因此放射性核素前体几乎总是以溶液形式存在（大多数情况下含有该放射性核素的简单盐类）。
在即用型放射性药品中，放射性核素前体溶液含有预期放射性核素，且其化学形式适合与化学前体结合。若其可被分离、表征和检测，申请人 应提交完整的3.2.S。
对于作为上市产品的放射性核素前体，用作起始物料的放射性核素是一种溶液，在某些情况下其组成与最终投放市场的放射性核素前体相同，在其他情况下则含有相同化学形式但浓度不同甚至组成不同的放射性核素。申请人也应提交完整的3.2.S。
在放射性核素发生器中，母体（parent）和子体（daughter）放射性核素均被视为活性物质。母体放射性核素始终与子体放射性核素处于平衡状态，应提交3.2.S。子体放射性核素一旦从母体分离，其质量内容应在3.2.P中提供。
（放射性药品制备用试剂盒的）活性物质与（即用型放射性药品的）化学前体
对于试剂盒，活性物质被认为是制剂中预期携带或结合放射性核素的那部分。此外，申报资料还需描述与预期放射性核素进行放射性标记后获得的放射性标记活性物质（radiolabelled active substance）。
用于即用型放射性药品的化学前体，应选择结构上最接近、可被分离、表征和检测的放射性标记活性物质的非放射性前体。在大多数情况下，它们已经包含了放射性标记活性物质中非放射性部分的几乎完整结构。无论如何，它们应是被作为重要结构片段（significant structural fragments）并入放射性标记活性物质结构的物质。
关于化学前体的信息，包括用于合成PET放射性药品的化学前体，应在单独的3.2.S中提交。
放射性标记活性物质（用于即用型放射性药品）
即使在放射性标记活性物质未被分离的情况下，申请人也应提交一个精简的3.2.S，包含最低限度信息。
针对制剂（3.2.P）的概要
制剂（用于即用型放射性药品和放射性核素前体）
放射性核素前体是指为在给药前对另一种物质进行放射性标记而生产的任何其他放射性核素。即用型放射性药品在大多数情况下是通过化学前体与放射性核素前体中的放射性核素结合而生产的，由此产生的放射性标记活性物质通常不被分离，而是在一个连续过程中作为溶液进一步加工成成品。
制剂（用于放射性核素发生器）
放射性核素发生器是指任何包含固定母体放射性核素的系统，从中可通过洗脱（elution）或其他方法产生用于放射性药品 的子体放射性核素。放射性核素发生器在大多数情况下与试剂盒结合使用，用于在患者给药前对试剂盒中的活性物质进行放射性标记。
在发生器中，母体和子体放射性核素均应被视为活性物质。母体放射性核素始终与子体放射性核素处于平衡状态。关于母体放射性核素的文件应在申报资料的S部分描述，而关于子体放射性核素的文件则与成品一起包含在3.2.P部分。洗脱液（eluent）应在3.2.P单独部分描述。
制剂（用于放射性药品制备用试剂盒）
放射性药品制备用试剂盒是指任何需要在最终放射性药品使用前（通常是在给药前）进行复溶或与放射性核素结合的制剂。
将市售的放射性药品制备用试剂盒与市售的放射性核素前体或放射性核素发生器的洗脱液结合得到的放射性标记产品，由终端用户即配即用，需按照产品特性概要（Summary of Product Characteristics，SmPC）中详细描述的经验证 的放射性标记程序制备。通过遵循SmPC中的程序，可获得预定质量的放射性标记试剂盒。
试剂盒中活性物质的文件包含在S部分，而试剂盒本身则在P部分。如果试剂盒中包含用于复溶的稀释剂（diluent），则应为其提交一个额外的P部分。
识林-实木
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适用岗位 ：
工作建议 ：
QA：确保所有生产和质量控制活动符合EMA指南要求，特别是病毒安全性和TSE（传染性海绵状脑病）的控制。 生产：在生产过程中实施平台制造策略，确保产品质量一致性，并在变更管理中评估影响。 研发：在单克隆抗体的开发过程中，确保结构、细胞基质和表达系统的合理性，并考虑免疫原性风险。 注册：在市场授权申请中，提供关于单克隆抗体的开发、生产、表征和控制的全面指导。 药物警戒：监控与单克隆抗体相关的免疫原性和不良反应，确保药物安全性。 适用范围 ：
要点总结 ：
平台制造策略 ：
强调了平台制造方法的重要性，允许在适当和有理由的情况下使用相关经验数据。 病毒安全性和TSE控制 ：
明确了单克隆抗体生产中病毒安全性的要求，遵循ICH Q5A指南，并特别关注动物源性材料的TSE风险。 产品特性和控制 ：
强调了对单克隆抗体的物理化学、免疫学特性、生物活性、纯度、杂质和含量的全面表征和控制。 生产过程验证 ：
规定了生产过程的描述、验证和控制策略，包括过程能力评估和操作单元性能验证。 质量标准 ：
要求建立全面的质量标准，包括产品特性、纯度、效力和一般测试，以确保产品质量和一致性。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
QA （质量保证）：确保放射性药品生产全流程符合GMP，重点关注稳定性、无菌控制和放射性纯度验证。 注册 （Regulatory Affairs）：主导申报资料（Module 3）的合规性审核，尤其关注活性物质（3.2.S）与制剂（3.2.P）的特殊要求。 生产 （Manufacturing）：优化放射性药品的连续生产工艺，验证自动化模块（如合成模块）的可靠性。 研发 （R&D）：设计符合放射性特性的稳定性研究方案，解决放射分解对纯度的影响。 适用范围 本文适用于欧盟（EMA）监管的放射性药品（诊断/治疗用），包括即时使用制剂（如PET药品）、配套试剂盒、核素前体及核素发生器。涵盖化学合成类放射性药品，不适用于单抗类放射性药品（另有指南）。适用企业包括跨国药企、Biotech及CDMO。
文件概要 该指南针对放射性药品的质量要求，明确了活性物质（3.2.S）与制剂（3.2.P）的申报资料内容。文件指出放射性药品的特殊性源于其放射性衰变特性，需额外关注核素前体、配套试剂盒等四类特殊制剂的质量控制。活性物质部分要求对化学前体、核素前体及标记活性物质分别提供完整或简化模块，包括生产流程（如加速器参数）、特性研究（如放射性杂质）及稳定性数据（豁免常规温湿度条件）。制剂部分强调无菌控制（如过滤验证）、放射性浓度标定（诊断药90-110%，治疗药95-105%）及容器相容性验证。对于短半衰期药品（如PET药品），允许基于工艺验证数据放宽放行时限。配套试剂盒需提供标记后产品的质量控制方法，核素发生器需明确母核素与子核素的平衡关系及洗脱液质量标准。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
