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EMA 推出亚硝胺杂质短中长期完整实施计划

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出自识林

EMA 推出亚硝胺杂质短中长期完整实施计划
EMA
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笔记

2020-10-30

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欧洲药品管理局（EMA）推出了完整实施计划，以减少药物被亚硝胺杂质污染的风险，并确定了短期、中期和长期的工作重点。

实施计划建立了一个框架，用于落实 2020 年 6 月 EMA 发布的《从沙坦类药物出现亚硝胺杂质事件学到的经验教训》报告的具体建议。【欧盟报告全面总结沙坦类药物中亚硝胺杂质的经验教训 2020/06/25】实施计划主要内容均囊括在经验教训报告中，但是计划的亮点是以更加清楚的表格方式将建议予以分类表示，并给出建议实施期限和相关实施机构。

实施计划总共 16 页，从 6 月份的报告中分解出 40 条单独的建议和相应的行动，对于每项建议，实施计划确定了牵头机构、其他相关方，并指定了短（1 年以内）、中（1-3 年）、长（3-5 年）期时间表。

计划中的步骤包括：澄清成品制剂和原料药（API）制造商的责任，要求在申报资料中报告杂质，如果不能适当保证产品质量，确保上市许可持有人（MAH）以及其他利益相关者受到有效、相称和劝诫性的处罚。

计划还制定了欧洲药品监管网络来发布有关亚硝胺杂质潜在来源的详细信息。网络还负责考虑修订有关原料药化学的指南，以包括如何处理和报告所有使用的物料（包括试剂、加工助剂和淬灭剂）的详细信息。以及对 ICH M7 建议的诱变杂质的系统处理方法进行修订，计划中指出“目前，申请人在许多情况下使用过时的方法来识别警示结构。”

除 M7 之外，分配给 ICH 的任务目标还包括修订 ICH Q7 和 Q9，以限制试剂的使用和回收（这些试剂本身可能是杂质的来源或含有可形成亚硝胺杂质的胺），并明确说明如何进行风险评估。计划指出，“由于在对大量申请进行风险评估的过程中出现了不确定性和差距，因此有必要就构成风险评估的要素以及如何进行风险评估提供额外的指南。”

ICH Q7 的修订和欧盟化学指南的更新均被视为长期任务，但是 ICH Q9 则被视为是中期任务。其它长期任务包括欧洲药品质量管理局（EDQM）参与的检测和参照材料采购的中央管理，以及就药品中的亚硝胺杂质问题实施更强有力的沟通计划。

在短期任务中，EMA 希望看到在重大事件（与在沙坦类药物和二甲双胍中发现亚硝胺杂质类似的事件）发生后立即组织召开战略小组会议。另外 EMA 希望国际药品监管机构联合会（ICMRA）根据经验教训演练的结果，更新 ICMRA 的全球危机管理程序。计划中提到中国和印度等主要药物出口国都是 ICMRA 的成员，ICMRA 可能是将来处理质量事件的重要论坛。

其它短期任务包括，将 EMA 与国际合作伙伴召集在一起参加有关亚硝胺污染重大事件的全体会议，并通过建立统一的 Eudranet 邮箱来确保所有相关方都得到通知并参与事件管理；对审评人员进行培训，以确保在许可或变更申请的审评中将杂质控制的建议考虑在内；将在接下来的一年内发布详细问答文件，以提供有关亚硝胺杂质和其它相关化合物（例如叠氮化合物）潜在来源的信息，包括其形成条件。

作者：识林-椒
识林®版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。

岗位必读建议：

  • MAHs（药品市场授权持有人）：应全面了解其在药品生命周期中的质量、安全和效力责任，包括质量管理体系、人员、文件、供应商资质、合同和技术协议，以及质量问题、投诉和产品召回的管理。
  • API制造商：需明确其在原料药生产过程中的责任，确保提供给MAHs的信息足以支持MAHs履行其质量责任。
  • 监管机构：包括QWP（药品质量、安全和效率工作组）、EDQM（欧洲药品质量管理局）、GMDP IWG（GMP检查员工作组）等，应根据推荐行动和时间表，制定或修订相关指南和程序。

文件适用范围：
本文适用于化学药品中的沙坦类药物（angiotensin II receptor antagonists），主要针对欧盟药品监管网络内各类药品企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。发布机构为欧洲药品监管网络（European Medicines Regulatory Network），重点在于通过实施计划加强监管框架，减少未来人用药品中亚硝胺等杂质的潜在存在。

要点总结：

  1. 责任明确：强调MAHs、成品药制造商、API制造商、ASMF持有者和API CEP持有者在药品生命周期中的质量管理责任。
  2. 信息交流增强：改进CEP或ASMF持有者与市场授权持有者之间的信息交流，确保后者能全面负责产品质量。
  3. 质量协议加强：加强MAHs与API及中间体制造商之间的质量协议，要求更有效的API制造商审计。
  4. 法规修订：考虑修订相关GMP指南和立法，以提高透明度和信息披露要求，强化风险评估和质量调查。
  5. 监管处罚明确：确保产品品质未得到适当保障时，MAHs及制造和进口授权持有者将面临有效、成比例且有威慑力的处罚。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位必读建议：

  • QA（质量保证部门）：应全面理解并执行GMP原则，确保所有相关活动符合规定要求。
  • 生产部门：必须遵循文件中关于生产操作、设备维护和清洁、校准以及计算机化系统的规定。
  • 研发部门：在API的初期研发阶段，应考虑GMP原则以确保产品质量。
  • 临床部门：在临床试验阶段使用API时，应遵守特定的GMP实践，确保临床试验材料的质量。

文件适用范围：
本文适用于化学合成、提取、细胞培养/发酵、从自然来源回收或这些过程的任何组合方法生产的活性药物成分（API）的GMP指南。不包括疫苗、全细胞、全血和血浆、血浆分馏产品、基因治疗API。适用于人类药品（药用）产品的API制造，包括生物技术公司、大型药企、跨国药企等。

文件要点总结：

  1. 质量管理体系：强调所有参与制造的人员应负责质量，建立并实施有效的质量管理体系。
  2. 人员：确保足够的合格人员参与API的制造，并进行定期培训。
  3. 建筑与设施：建筑设计应便于清洁、维护，并最小化污染风险。
  4. 生产设备：设备的设计、建造和维护应确保不影响API的质量，并定期校准。
  5. 文件和记录：所有相关文档应按照书面程序准备、审核、批准和分发，确保记录的完整性和可追溯性。
  6. 材料管理：建立材料接收、鉴定、隔离、存储、取样、测试和批准或拒绝的书面程序。
  7. 生产和过程控制：监控生产步骤的进展并控制过程变异性，确保API的一致性。
  8. 验证：包括验证政策、文件、资格认证、过程验证方法和周期性审查已验证系统的程序。
  9. 变更控制：建立正式的变更控制系统，评估可能影响中间体或API生产和控制的所有变更。
  10. 投诉和召回：记录并调查所有质量相关的投诉，并制定召回程序。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

岗位必读建议：

  • QA（质量保证）：深入理解质量风险管理原则，确保质量体系的合规性。
  • 注册：掌握质量风险管理在药品注册过程中的应用，为注册策略提供支持。
  • 研发：在药品开发阶段运用质量风险管理，优化产品设计和工艺。
  • 生产：利用质量风险管理工具，提高生产过程的质量和效率。
  • 市场：了解质量风险管理对市场策略的影响，确保产品信息的准确性。

文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品及生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药等。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业，由国际药品监管机构ICH发布。

文件要点总结：

  1. 质量风险管理定义与重要性：强调质量风险管理是评估、控制、沟通和审查药品质量风险的系统过程，对保护患者和提高产品质量至关重要。
  2. 风险管理过程：明确了质量风险管理的一般过程，包括责任分配、启动风险管理过程、风险评估、风险控制、风险沟通和风险审查。
  3. 风险管理方法论：提供了风险管理方法和工具的指导，如FMEA、FMECA、FTA等，以及如何将这些工具应用于药品质量和风险管理。
  4. 质量风险管理的整合应用：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，包括开发、生产、设施设备、材料管理、实验室控制等各个方面。
  5. 监管要求与沟通：指出质量风险管理有助于满足监管要求，改善行业与监管机构之间的沟通，并可能影响监管监督的程度和级别。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

取自“https://lib.shilinx.com/wiki/index.php?title=EMA_%E6%8E%A8%E5%87%BA%E4%BA%9A%E7%A1%9D%E8%83%BA%E6%9D%82%E8%B4%A8%E7%9F%AD%E4%B8%AD%E9%95%BF%E6%9C%9F%E5%AE%8C%E6%95%B4%E5%AE%9E%E6%96%BD%E8%AE%A1%E5%88%92”
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