首页 > 资讯 > EMA 指明亚硝胺污染的潜在来源

出自识林

2019-10-23

欧洲药品管理局（EMA）于 10 月 18 日更新“对上市许可持有人（MAH）关于亚硝胺信息”的问答指南，增加第 12 个问题，列出了药品中亚硝胺污染的潜在来源，以帮助企业遵守 EMA 最近对于企业在亚硝胺污染方面的审查和评估要求。

在上月初美国一家在线药房发现赛诺菲的抗酸药 Zantac（雷尼替丁）及对应仿制药含有危险水平的亚硝胺之后，EMA 于 9 月 26 日发布通告要求所有包含化学合成原料药的人用药上市许可持有人审查其药物中是否存在亚硝胺，并检测所有有风险的产品。EMA 规定，如果在药物中检测到亚硝胺，则上市许可持有人必须及时通知监管当局，以便采取适当的监管措施。EMA 同时还发布了一份问答指南用以指导企业对亚硝胺的调查。

在最新发布的指南更新中，EMA 列出了到目前为止识别出的药物中的潜在污染源。EMA 表示更新的指南可以帮助企业不断审查其生产工艺，并帮助确定风险更大的产品。目前所识别出的亚硝胺杂质潜在来源包括：

1. 在相同或不同工艺步骤（如果可能发生残留）中，在仲胺、叔胺或季铵盐存在的情况下，使用亚硝酸钠（NaNO₂）或其它亚硝化剂。

2. 在相同或不同工艺步骤（如果可能发生残留）中，将亚硝酸钠（NaNO₂）或其它亚硝化剂与易降解为仲胺或叔胺的试剂、溶剂和催化剂结合使用。

3. 在 API 生产过程中使用受污染的原料（例如，溶剂、试剂和催化剂）。

4. 使用回收材料（例如，溶剂、试剂和催化剂），包括外包给第三方的回收，这些第三方不知道他们正在处理的物料的含量以及在非专用设备中进行常规回收过程。

5. 使用供应商提供的受污染的起始物料和中间体，这些起始物料和中间体使用可能会导致亚硝胺形成的工艺或原料。

6. 由于不同工艺在同一生产线上运行以及由于与操作人员相关的错误（例如相分离不充分）而造成的交叉污染。

7. 起始物料、中间体和药物成分的降解过程，包括由固有反应性结合亚硝酸钠（NaNO₂）或其它亚硝化剂的残留而引起的降解过程。在成品配制或贮存期间也可能发生这种情况。

8. 使用某些包装材料。一个 MAH 曾观察到在泡罩中贮存的成品的亚硝胺污染。该 MAH 假设包含硝化纤维印刷底漆的封盖箔可能会与印刷油墨中的胺反应生成亚硝胺，这些亚硝胺将在某些包装工艺条件下转移到产品中。

考虑到必须检查的药品数量众多，EMA 建议企业应使用基于风险的方法优先评估有风险的药品并开展确证性检测。EMA 要求企业采取的步骤包括：

• 在 6 个月内评估每个相关药品存在亚硝胺的可能性
• 优先评估，从更可能存在亚硝胺风险的药物开始
• 将人用药委员会（CHMP）对沙坦类药物的审查发现考虑在内
• 将风险评估结果通知监管当局
• 检测可能含有任何亚硝胺风险的产品
• 发现亚硝胺，立即向监管当局报告
• 申请对上市许可进行必要的变更以解决亚硝胺风险
• 在三年内完成所有步骤，优先处理高风险产品

尽管欧盟和美国监管机构都正在分头调查亚硝胺污染情况，但一些由公司主导的雷尼替丁召回已经开始进行。例如，10 月 18 日，赛诺菲宣布“由于在美国和加拿大产品中使用的活性成分的初步检测结果的不一致”而自愿召回 Zantac 非处方药。赛诺菲澄清表示不会在其他司法管辖区召回雷尼替丁产品，因为美国和加拿大以外的产品中使用的活性成分来自不同的供应商。【雷尼替丁中亚硝胺杂质问题的 FDA 进展梳理 2019/10/14】，【雷尼替丁因含 NDMA 在多国被禁，不只是杂质污染那么简单？ 2019/09/25】

作者：识林-椒
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参考资料
[1] Questions and answers on “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders”. EMA.
[2] EMA advises companies on steps to take to avoid nitrosamines in human medicines. EMA.
[3] 识林资讯：雷尼替丁中亚硝胺杂质问题的 FDA 进展梳理 2019/10/14
[4] 识林资讯：雷尼替丁因含 NDMA 在多国被禁，不只是杂质污染那么简单？ 2019/09/25