首页 > 资讯 > 欧盟提供控制药物中多种亚硝胺杂质的更多说明

出自识林

2022-02-09

欧洲药品管理局（EMA）于 2022 年 2 月 4 日发布了修订的问答指南，介绍了上市许可持有人（MAH）应如何识别和控制在药品和原料药（API）中的亚硝胺风险。

指南包含了对之前 2021 年 10 月指南版本的小幅修订。修订后的指南包括应检测的新亚硝胺：N-亚硝胺二丙胺（NDPA），每日允许阈值不超过 26.5 ng/天，并提供更多关于如何评估原料药中多种亚硝胺风险的澄清。

自 2018 年在缬沙坦药物中检测到亚硝胺杂质并随后被欧盟监管机构召回以来，亚硝胺杂质一直是全球监管机构关注的问题。

指南指出，所有人用药品的上市许可持有人和申请人“应确保亚硝胺的存在受到控制并尽可能保持在最低水平，无论其上市许可状态或产品类型如何（例如，是仿制药还是非处方药）。”

多个杂质的两种选择

当检测到多个亚硝胺杂质时，EMA 为制药商提供了两种计算方法。制药商可以计算所有已确定的 N-亚硝胺的每日总摄入量并确保这些限度不超过最高活性的亚硝胺的可接受摄入量（AI）限度，或者制药商可以根据 ICH M7（R1）指南确保总风险水平不超过 10 万分之一的癌症风险。

修订指南增加了新的文字说明，在第二个选项下，制药商可以使用固定或灵活的方法来计算 AI 限度。

在固定方法下，可以为单个亚硝胺设定固定的 AI 限度，而“不需要对总 N-亚硝胺进行限制”。在灵活方法下，每种亚硝胺“应以 ppm/ppb（百万分之一/十亿分之一）为单位指定其 AI 限度，并需要对总亚硝胺进行额外限制。”

更新的指南还增加了一个决策树，概述了用于控制含有多种亚硝胺的产品的选项。

三步审查

EMA 呼吁制药商审查其生产工艺，以识别并在可能的情况下降低亚硝胺杂质的风险，并向监管当局报告结果。

审查呼吁包括三个步骤：第一步是 MAH 进行风险评估，以识别有亚硝胺风险的 API 或成品制剂。第二步需要在发现风险时进行确证性检测，并将结果报告给监管当局。第三步时当确认有亚硝胺杂质时，MAH 实施风险缓解措施。

第一步的实施时间已经截止，MAH 必须在 2021 年 3 月 31 日之前评估化学合成 API 是否存在含有亚硝胺的风险。对于含有生物 API 的产品，评估应在 2021 年 7 月 1 日之前完成。

在第二步中，化学合成 API 的确证性检测和对任何变更的提交必须在 2022 年 9 月 26 日之前完成。对于含有生物 API 的产品，确证性检测和变更提交必须在 2023 年 7 月 1 日之前完成。

EMA 表示，亚硝胺可以来自多种来源，包括在生产过程中的仲胺或叔胺存在下使用亚硝酸钠或其它硝化剂；将亚硝酸钠与试剂、溶剂和催化剂结合使用；在 API 生产过程中使用受污染的原材料；或使用受污染的回收或再循环材料，例如溶剂、试剂和催化剂。

作者：识林-Acorn
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