首页 > 资讯 > FDA 延长亚硝胺风险评估期限，欧盟给出评估后分情形实施方法

出自识林

2021-02-25

美国 FDA 今日宣布修订了其 2020 年 9 月发布的《人用药中亚硝胺杂质的控制》指南【FDA 发布人用药中亚硝胺杂质的控制指南 2020/09/02】，将指南中建议的制药商对原料药和制剂中亚硝胺风险评估的截止日期延长一个月至 2021 年 3 月 31 日，与欧盟的要求协调一致，这也是很多制药企业希望 FDA 做的事情。【制药商提请 FDA 延长亚硝胺风险评估期限 2020/11/25】制药商无需向 FDA 提交这些风险评估文件，但应留存这些文件以备 FDA 要求时可以提供。

另外，欧洲药品管理局（EMA）于 2 月 22 日发布了药品申办人在完成对其药物中是否存在潜在致癌性的 N-亚硝胺杂质的审查后应采取的具体步骤的实施方法文件。

实施方法概述了欧盟监管机构打算在市售药品中发现 N-亚硝胺杂质的情况下要采取的具体措施，这些措施取决于药品是通过集中、国家还是互认/分散程序获批。

文件的目的是在处理各种可能的情况时，最好地利用现有的监管路径（例如，变更、转介）和协调机制（例如，快速警报网络和事件审查网络）。例如，在原料药本身存在 N-亚硝胺和/或报告根本原因的新要素需要进一步广泛评价的情况下，可能需要转介程序。（在转介程序中，EMA代表欧盟对特定药物或某一类药物类别进行科学评估。该药或该类药物被“转交”给EMA，以便EMA对整个欧盟的提出统一建议。）

此外，文件还说明了在 N-亚硝胺杂质的含量无法保持在既定限度以下时应采取的措施。在这种情况下，主管当局可在进行获益风险评价后，逐案考虑接受更高的临时限度。例如，如果没有其它替代治疗产品，并且在所有或几个欧盟成员国内，受影响的药物有短缺风险，则可能需要考虑临时限度。

申办人在完成对其产品是否可能存在亚硝胺杂质的审查后，就可以开始实施这些措施。含化学合成原料药的药品申办人需在 3 月 31 日之前完成审查，而含生物原料药的药品申办人必须在 6 月 1 日之前完成此类审查。【欧盟发布亚硝胺杂质问答指南，给出杂质评估、检测和缓解建议 2020/08/10】

欧盟监管机构预见了在完成审查后的四种可能的情形：

• 情形 A：当检测到已知的 N-亚硝胺，并且其含量超过基于 ICH M7 原则的可接受摄入量（AI）限度（十万分之一的终生风险水平）时。该情形也适用于以下情况：检测到一种以上的已知 N-亚硝胺杂质，并且 N-亚硝胺杂质的总和超过最强 N-亚硝胺 的 AI 限度，或者所有检测到的 N-亚硝胺的总和超过十万分之一的终生风险水平。

• 情形 B：当检测到已知的 N-亚硝胺且其含量未超过 AI 限度时，但 N-亚硝胺的总含量超过 AI 限度的 10%。此情形也适用于以下情况：检测到一种以上的已知 N-亚硝胺杂质，并且 N-亚硝胺杂质的总和不超过最强 N-亚硝胺 的 AI 限度，或者所有检测到的 N-亚硝胺的总和低于十万分之一的终生风险水平。包括 N-亚硝胺水平高于 10% 但低于 30% 的情况。

• 情形 C：未检测到 N-亚硝胺或已知 N-亚硝胺水平低于或等于 AI 限度的 10%。此情形也适用于以下情况：检测到一种以上的已知 N-亚硝胺杂质，并且总 N-亚硝胺含量低于或等于最强 N-亚硝胺或所有检测到的 N-亚硝胺总和的 AI 限度的 10%。

• 情形 D：检测到一种或多种新的 N-亚硝胺，但尚未建立安全限度。

文件中包括对每种情形下应采取的步骤的详细说明，包括监管网络中由谁来领导科学评价过程。

文件还说明了在需要建立临时限度时需要遵循的程序。临时限度的确立将由 EMA 的人用药评估委员会（CHMP），委员会将由一个新的亚硝胺多学科专家组协助。在确立临时限度时，CHMP 将重点关注获益风险评价考量因素，包括停止治疗或改用其它治疗产品的后果与患者在有限的时间内使用更高限度药品的风险，以及可能需要的其它风险最小化措施。

另外，欧洲药典于 2 月 23 日宣布修订了含四唑环的五个沙坦类各论，分别是缬沙坦（2423）、氯沙坦（2232）、厄贝沙坦（2465）、坎地沙坦（2573）和奥美沙坦酯（2600），以使这些专论内容与 CHMP 的最新监管要求保持一致，修订包括对“生产”部分的文字修订以及删除 N-亚硝胺检测部分。欧洲药典于去年 12 月 7 日宣布了新的通则章节，针对在以上五个各论涵盖的沙坦类药物中的亚硝胺杂质设定了检测方法。【欧洲药典发布亚硝胺通则，更新 CEP 认证的当前状况 2020/12/23】

作者：识林-蓝杉
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