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FDA 延长亚硝胺风险评估期限，欧盟给出评估后分情形实施方法
出自识林
FDA 延长亚硝胺风险评估期限，欧盟给出评估后分情形实施方法
2021-02-25
美国 FDA 今日宣布修订了其 2020 年 9 月发布 的《人用药中亚硝胺杂质的控制》 指南【FDA 发布人用药中亚硝胺杂质的控制指南 2020/09/02】 ，将指南中建议的制药商对原料药 和制剂中亚硝胺 风险评估的截止日期延长一个月至 2021 年 3 月 31 日，与欧盟的要求协调一致，这也是很多制药企业希望 FDA 做的事情。【制药商提请 FDA 延长亚硝胺风险评估期限 2020/11/25】 制药商无需向 FDA 提交这些风险评估文件，但应留存这些文件以备 FDA 要求时可以提供。
另外，欧洲药品管理局（EMA）于 2 月 22 日发布了药品申办人 在完成对其药物中是否存在潜在致癌性的 N-亚硝胺杂质的审查后应采取的具体步骤的实施方法文件 。
实施方法概述了欧盟监管机构打算在市售药品中发现 N-亚硝胺杂质 的情况下要采取的具体措施，这些措施取决于药品是通过集中、国家还是互认/分散程序获批。
文件的目的是在处理各种可能的情况时，最好地利用现有的监管路径（例如，变更 、转介）和协调机制（例如，快速警报网络和事件审查网络）。例如，在原料药本身存在 N-亚硝胺和/或报告根本原因的新要素需要进一步广泛评价的情况下，可能需要转介程序。（在转介程序中，EMA代表欧盟对特定药物或某一类药物类别进行科学评估。该药或该类药物被“转交”给EMA，以便EMA对整个欧盟的提出统一建议。）
此外，文件还说明了在 N-亚硝胺杂质的含量无法保持在既定限度以下时应采取的措施。在这种情况下，主管当局可在进行获益风险评价 后，逐案考虑接受更高的临时限度。例如，如果没有其它替代治疗产品，并且在所有或几个欧盟成员国内，受影响的药物有短缺 风险，则可能需要考虑临时限度。
申办人在完成对其产品是否可能存在亚硝胺杂质的审查后，就可以开始实施这些措施。含化学合成原料药 的药品申办人需在 3 月 31 日之前完成审查，而含生物原料药的药品申办人必须在 6 月 1 日之前完成此类审查。【欧盟发布亚硝胺杂质问答指南，给出杂质评估、检测和缓解建议 2020/08/10】
欧盟监管机构预见了在完成审查后的四种可能的情形：
• 情形 A ：当检测到已知的 N-亚硝胺，并且其含量超过基于 ICH M7 原则的可接受摄入量（AI）限度（十万分之一的终生风险水平）时。该情形也适用于以下情况：检测到一种以上的已知 N-亚硝胺杂质，并且 N-亚硝胺杂质的总和超过最强 N-亚硝胺 的 AI 限度，或者所有检测到的 N-亚硝胺的总和超过十万分之一的终生风险水平。
• 情形 B ：当检测到已知的 N-亚硝胺且其含量未超过 AI 限度时，但 N-亚硝胺的总含量超过 AI 限度的 10%。此情形也适用于以下情况：检测到一种以上的已知 N-亚硝胺杂质，并且 N-亚硝胺杂质的总和不超过最强 N-亚硝胺 的 AI 限度，或者所有检测到的 N-亚硝胺的总和低于十万分之一的终生风险水平。包括 N-亚硝胺水平高于 10% 但低于 30% 的情况。
• 情形 C ：未检测到 N-亚硝胺或已知 N-亚硝胺水平低于或等于 AI 限度的 10%。此情形也适用于以下情况：检测到一种以上的已知 N-亚硝胺杂质，并且总 N-亚硝胺含量低于或等于最强 N-亚硝胺或所有检测到的 N-亚硝胺总和的 AI 限度的 10%。
• 情形 D ：检测到一种或多种新的 N-亚硝胺，但尚未建立安全限度。
文件中包括对每种情形下应采取的步骤的详细说明，包括监管网络中由谁来领导科学评价过程。
文件还说明了在需要建立临时限度时需要遵循的程序。临时限度的确立将由 EMA 的人用药评估委员会（CHMP），委员会将由一个新的亚硝胺多学科专家组协助。在确立临时限度时，CHMP 将重点关注获益风险评价考量因素，包括停止治疗或改用其它治疗产品的后果与患者在有限的时间内使用更高限度药品的风险，以及可能需要的其它风险最小化措施。
另外，欧洲药典于 2 月 23 日宣布 修订了含四唑环的五个沙坦类各论，分别是缬沙坦（2423）、氯沙坦（2232）、厄贝沙坦（2465）、坎地沙坦（2573）和奥美沙坦酯（2600），以使这些专论内容与 CHMP 的最新监管要求保持一致，修订包括对“生产”部分的文字修订以及删除 N-亚硝胺检测部分。欧洲药典于去年 12 月 7 日宣布了新的通则章节，针对在以上五个各论涵盖的沙坦类药物中的亚硝胺杂质设定了检测方法。【欧洲药典发布亚硝胺通则，更新 CEP 认证的当前状况 2020/12/23】
作者：识林-蓝杉® 版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系 admin@shilinx.com 。
岗位必读建议：
QA（质量保证） ：应深入理解文件中关于亚硝胺杂质控制策略的要求，确保公司产品符合EMA的指导原则。注册部门 ：需熟悉CHMP审查结论和对药品注册的影响，为注册申请和变更管理提供指导。研发部门 ：应关注文件中提到的药品制造过程中亚硝胺的来源和控制措施，优化产品开发流程。药物警戒部门 ：需监控药品上市后亚硝胺杂质的风险评估和患者暴露风险。文件适用范围：
本文适用于含有化学合成活性药物成分（APIs）及生物制品的人用药，包括创新药和仿制药，由欧洲药品监管网络（EMRN）发布，适用于跨国药企、Biotech公司、CRO和CDMO等。
要点总结：
亚硝胺杂质控制 ：强调药品中亚硝胺杂质应尽可能减少至最低水平，且不得超过基于ICH M7(R1)指南的可接受摄入量（AI）限值。适用范围扩展 ：审查范围从化学合成APIs扩展至所有人用药，包括生物制品，考量特定风险因素。亚硝胺限值设定 ：基于ICH M7(R1)原则为特定亚硝胺设定限值，考虑多种亚硝胺时的总日摄入量或总风险水平。药企的一般原则 ：药企需进行风险评估，确保药品质量，并在必要时提交变更申请，以控制亚硝胺杂质。检测流程和监管路径 ：详细描述了检测亚硝胺的不同场景和相应的监管路径，包括风险评估、确认测试和风险缓解措施。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读建议：
QA（质量保证）：应深入理解指南中关于亚硝胺杂质控制的要求，并确保公司的质量管理体系与之相符。 注册：需熟悉本指南，以确保所有药品注册文件和申请均符合FDA对亚硝胺杂质控制的最新要求。 生产：应根据指南调整生产流程，确保API和药品的生产过程中亚硝胺杂质得到有效控制。 研发：在药物研发阶段即考虑亚硝胺杂质的潜在风险，采取预防措施。 文件适用范围：
文件要点总结：
亚硝胺杂质风险评估： 强调制造商应对所有化学合成API和药品进行风险评估，以确定亚硝胺杂质的潜在存在。可接受摄入量限制： 明确了NDMA、NDEA等亚硝胺杂质的可接受日摄入量(AI)限制，并建议制造商据此设定API和药品中的亚硝胺杂质限量。生产过程控制： 特别指出API制造商应优化生产流程，避免使用可能产生亚硝胺的反应条件，或确保这些条件得到充分控制。供应链管理： 强调了对供应链中原材料的监控，以防止亚硝胺杂质的引入。变更报告与监管沟通： 要求制造商在发现亚硝胺杂质或进行生产流程变更时，及时向FDA报告，并根据监管要求提交变更。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
