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欧盟人用药中亚硝胺杂质评估报告要点
出自识林
2020-07-20
欧盟药品管理局（EMA）于 7 月 9 日发布《人用药中的亚硝胺杂质评估报告》 ，详细解释了有关亚硝胺 杂质 根本原因调查、科学讨论以及专家组意见，并为制药公司提供了有关如何避免人用药中亚硝胺杂质存在的建议。
除了 EMA 已经要求对含化学合成 API 的药品申办人 对其产品中可能存在的亚硝胺杂质进行审查的建议，报告中还要求所有申办人采取新措施，例如，制定适当的控制策略并在必要时改进其生产工艺，以确保尽可能限制人用药中的亚硝胺含量不超过预先规定的限度。EMA 的网站将很快提供有关所有申办人应如何以及何时按照人用药委员会（CHMP）的意见采取新的亚硝胺限制措施的详细信息，包括明确的时间表。
此外，报告中还提到，生物制品申办人也必须评估其产品中是否存在亚硝胺 ，并且必须“以类似的方式”进行此类审查评估。尽管生物制品中亚硝胺存在的总体风险非常低，但 CHMP 表示“无法完全排除”。含有化学合成片段的生物制品的风险较高，应考虑与化学合成原料药 类似的风险因素，另外，包装在含有硝化纤维素的泡罩包装中的生物制品的风险也较高。应考虑使用故意添加亚硝化试剂的方法将风险评估扩展到生物制品类别。
报告中还解释了成品制剂中发现多于一种亚硝胺杂质的情况以及亚硝胺杂质特异性数据不足的情况，并提出了申办人应采取的措施。
报告中提供了大量讨论细节以及背后的考虑，建议利益相关读者仔细阅读报告以及报告中提供的相关参考文件，下面我们重点来看看报告的第 4 节结论 部分。
上个月，EMA 发布了一份有关从沙坦类事件中汲取的经验教训的报告，其中提供了帮助监管机构应对将来药品中非预期杂质的情况做出更好准备的详细建议。【欧盟报告全面总结沙坦类药物中亚硝胺杂质的经验教训 2020/06/25】 ，【亚硝胺杂质带来的深远影响：GMP 要求扩大和前移 2020/07/06】
4.1. N-亚硝胺存在的根本原因
CHMP同意必须由MAH /申请人评估亚硝胺存在的风险。下面列出了到目前为止从现有数据和专家咨询结果中公认的所有药品中存在亚硝胺的根本原因，应考虑进行风险评估：
在仲胺或叔胺或季铵盐的存在下，使用亚硝酸钠（NaNO2）或其它亚硝化剂，或者将亚硝酸钠或其它亚硝化剂与易降解为仲胺或叔胺的试剂、溶剂和催化剂结合使用。
使用受污染的原料或回收材料，例如溶剂、试剂和催化剂（GMP问题，API）。
使用亚硝胺污染的起始物料 或中间体（API）。
由于在同一条生产线上运行不同的工艺以及由于与操作员相关的错误（例如相分离（API）不足）所致的交叉污染（GMP相关）。
起始物料、中间体和原料药的降解过程，包括由与亚硝酸钠（NaNO2）或其它亚硝化剂的残留物结合的固有反应性而引起的降解过程。
泡罩包装材料造成的污染。
从理论上讲，下列可能的根本原因也可能导致亚硝胺的形成和药品污染：
其它GMP问题可能包括药品生产过程中的交叉污染，例如由于溶剂或工艺设备的污染。
一般配方：来自辅料的亚硝酸盐可能会与API中的胺或低分子量胺杂质反应。因此，专家们支持检测辅料中的亚硝酸盐。由于辅料通常是医药产品的最大组成部分，因此高含量的亚硝酸盐可能会作为反应伴侣出现。从理论上讲，辅料被亚硝胺污染也是一种可能性。
API的贮存条件（例如，容器的影响）。
包装组成（例如，在泡罩包装之外使用硝化纤维素）。
其它降解途径：亚硝化的API或亚硝化的杂质随后降解为较小的亚硝胺。
包装后的贮存条件
水质：由于使用了氯胺（或会与存在的任何胺形成氯胺的氯）并进一步反应成亚硝胺，因此在处理过的水中存在亚硝胺。其它氧化剂（例如臭氧）会导致NOx生成，然后与胺反应生成亚硝胺。
在生产过程中会发生挥发性低分子量胺类的可能反应（溶剂、原料与亚硝化剂一起）。它们的挥发性意味着它们可能在例如蒸馏过程中残留下来。
API分子或其合成中间体固有的结构，包括在生产过程中存在或生成易被亚硝化的胺。
除仲胺和叔胺外，季胺的反应（例如，使用四丁基溴化铵（TBAB）可产生N-亚硝基二丁胺（NDBA），尽管缺少可用的电子孤对使得该机理不太可能，但是，在某些情况下已经发现NDBA。亚硝胺的形成通常看起来是由叔胺和仲胺杂质引起的。另外，还提到了二甲基乙酰胺作为与亚硝化剂的反应伙伴。
硝基烷也是已知的亚硝化剂。其它潜在根本原因可能包括硫化过程（例如，橡胶与产品接触时）和碳捕集技术的排放。
生物制品
生物制品工作组（BWP）得出结论，亚硝胺在生物制品中作为杂质存在的风险非常低。含有化学合成片段的生物制品的风险较高，应考虑与化学合成原料药类似的风险因素，另外，包装在含有硝化纤维素的泡罩包装中的生物制品的风险也较高。应考虑使用故意添加亚硝化试剂的方法将风险评估扩展到生物制品 类别（请参见第4.3节）。CHMP同意BWP的建议，并认为应考虑上述风险因素对生物制品进行风险评估/风险评价。
正如质量工作组（QWP）和其他专家所认定的那样，目前大多数已查明的根本原因都支持以下结论：可以通过彻底的工艺设计，充分的工艺开发和技术措施来显着降低风险，这些措施应通过在成品制剂中适当的N-亚硝胺标准来支持，以确保患者服用的药物在ICH M7（R1） 的限度内。选择亚硝胺的控制点，应确保成品中杂质的含量低于限度。此外，基于QWP的意见，ICH M7（R1）提供的间隔检测（skip testing）选项或针对具体对象省略特定要求，也被认为是可接受的。
4.2. N-亚硝胺的分析方法
2020年3月30日，在欧洲药典32.2、2.4.36中公开了三种定量N-亚硝胺的分析方法，分别表示为方法A（LC-MS）、方法B（GC-MS）和方法C（GC-MS）。
这三种方法的组合可以分析以下N-亚硝胺：沙坦类产品中的N-亚硝基二甲胺（NDMA，方法ABC）；N-亚硝基二乙胺（NDEA，方法ABC）；N-亚硝基二丁胺（NDBA，方法C）；N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA，方法A）；N-亚硝基-二异丙胺（NDiPA或DIPNA，方法AC）；N-亚硝基乙基-异丙基胺（NEiPA或EIPNA，方法AC）和N-亚硝基-二丙基胺（NDPA，方法C），并且被认为适用于其它API和成品制剂。如上述药典专论所述，在每种情况下都必须对分析程序进行专门验证（“如果将程序被应用于初始验证范围之外的物质或药品，或被定量使用，则必须经过验证”）。
足够的检测限（LOD）和定量限（LOQ）包括充分的回收率显然受样品制备所用的合适样品重量的影响，并且是整个分析过程的主要部分。
LOQ提供了可以以可接受的准确度和精密度对分析物进行定量的最低水平，因此在杂质检测和决策方面，LOQ优于LOD。考虑到检测目的（例如，旨在用于常规检测，用于论证间隔检测理由，用于论证具体标准省略的理由），LOQ至少应等于或低于毒理学要求的限值。
4.3. 设定人用药中N-亚硝胺的限度
CHMP已经充分讨论了各种设定限度方法的优缺点，并反映在评估报告第2.5.4节中。CHMP认为，在仔细考虑患者安全性和法规实际要求后，建议根据ICH M7原则关于“关注队列”物质对人用药中的单个亚硝胺设定限度，并建议计算终生每日暴露量作为最佳选择。这将确保安全药物产品的持续供应，以及一致和透明的决定。与特别工作组建议的BMDL10 的使用形成对比，将TD50 作为PoD的ICH M7方法的使用已得到国际认可。在大多数情况下，使用BMDL10 也不会产生更低的限度。
安全性工作组（SWP）建议的对N-亚硝胺使用低至合理可行（as-low-as reasonably practicable，ALARP）概念的方法被认为是设定限度的另一种可能的概念，但特别工作组和CHMP均未将其视为药品的适当方法。
将ALARP方法用于药品生产以设定限度可能尤其无法产生足够清晰和可预测的限度，并且在降低风险方面这种方法缺乏明显好处，CHMP认为该方法不足以设定药品中亚硝胺的限度。
现有程序中设定N-亚硝胺限度的方法是从含沙坦类产品的较早决定演变而来的，其中在过渡期之后设定了API的技术性限度。CHMP当时认为对沙坦类药品来说是可行的技术性限度，并且对API进行了相应设定，因为已在原料药生产过程中确定了亚硝胺杂质来源，并认为可以通过引入合理的变更来避免。自从沙坦类药物以来所获得的知识已经清楚地表明，在药品生产或贮存的任何阶段，根本原因可能是多种多样的，相伴相生的，并且无法始终加以表征。因此，一般的“回避”策略不被认为是现实可行的目标，并且可以预见地会导致关键药品短缺的问题。因此，CHMP关心的是在患者的最大利益中实现可行的平衡，同时考虑药物安全性并确保对人体健康至关重要的药物的可用性。
为了可以采取统一的方法，并将科学认识上的变化考虑在内，CHMP认为，应根据本评估报告第5章第3条的建议重新考虑沙坦类药物的指示结果。由于这不在CHMP做出更改具有法律约束力的决定的权限之内，因此，EMA将把这些考虑因素告知欧洲委员会。
4.3.1. 存在一种以上的N-亚硝胺
例外地，在给定的成品制剂中可以鉴别出不止一种亚硝胺的存在。
对于这种情况，特别专家组建议采用以下方法，即，将N-亚硝胺的含量限度总和限制在最强效的亚胺含量限度内。这种概念的可行性可能取决于有效控制的能力。
SWP建议采用另一种方法，如果药品中存在一种以上的N-亚硝胺，则应考虑总风险。只要总风险不超过10-5 肿瘤风险水平，原则上单个亚硝胺的限度是可接受的。SWP支持为每个亚硝胺设定一个特定的限度，该限度是可接受的1:100,000肿瘤风险水平的一部分。所有亚硝胺特定风险水平的总和不应超过100,000之一的总风险水平。这也意味着，按照特别专家组的建议，将所有亚硝胺的总量控制在最强效亚硝胺的限度内，将自动使总亚硝胺比风险水平保持在≤1：100,000，因此，两种选择是等同的，CHMP均可接受。
4.3.2. N-亚硝胺的毒理学数据不足
当鉴别出的N-亚硝胺物质特异性数据不足时（例如，NMEA，NNN，NMA，NDPA），将基于SAR考虑的交叉参照方法用于得出物质特异性AI。使用结构上最接近的相关N-亚硝胺的TD50 作为出发点，该数据的可靠数据可用于计算可靠的TD50 。
SWP建议（请参阅报告第3.5.2节）使用一类特定的TTC作为物质特异性数据不足的亚硝胺的默认选项，并使用Lhasa致癌性数据库（LCDB）中报告的TD50 值。为得出足够保守的TTC，使用比所有亚硝胺TD50 数据低5个百分点的数据。这样估计产生的每日终生剂量为18 ng/天，理论上不超过任何N-亚硝胺的可能性为95％的理论性十万分之一的过量癌症风险。但是，如果申请人或MAH打算设置更高的限度，则需要适当地论证这一点。论证可以基于交叉参照（SAR）方法，并且应遵循SWP应对文档中概述的原则，并用于DIPNA，EIPNA，NMBA，NDBA和MeNP。
CHMP同意SWP的建议。这类特定的TTC源自公认的方法，而不仅仅是专家估计。但是，这类特定的TTC的值恰好在特别专家组的估计范围内。
4.3.3. 生命周期（LTL）方法
作为预防措施，CHMP不建议一般性地将LTL方法应用于N-亚硝胺杂质。ICH M7（R1）中概述了在预期的使用期限（短于寿命）内调整诱变杂质可接受的每日摄入量的概念，SWP支持这一概念（但仅与ALARP原则结合使用），但特别专家小组拒绝这一概念，因为实施LTL方法可能会导致暴露于高剂量的急性亚硝胺中而超过单个DNA修复能力的潜在风险，特别是对于仅短期使用的药品。
但是，如果在药品中新检测到的亚硝胺超过了按2.5.1和2.5.2节计算的限度，则LTL方法可以作为风险的第一估计，并且取决于药品的关键程度，确定临时限度指南，直到已查明根本原因并尽可能消除为止，临时限度指南的目的是使亚硝胺水平低于上述限度。如果无法合理地达到第2.5.1和2.5.2节中定义的限度，并且受影响的产品对公共健康至关重要，则在特殊情况下，基于全面的利益风险平衡评估，可接受更高的限度。
鉴于国际上对亚硝胺案中该概念的国际关注，CHMP还认为ICH M7 EWG有必要对所有诱变致癌物审查LTL概念的普遍可接受性，尤其是相关队列诱变物。
4.4. 流行病学研究的注意事项
需要进一步了解可能受N-亚硝胺污染的药物的摄入与癌症风险之间的关系，但是为此开展流行病学研究具有挑战性。这主要是由于难以可靠地确定暴露。无论采用何种研究设计，潜在的数据源都应包含足够的患者人数，应涵盖足够长的观察时间，并应包含回答研究问题所需的变量，即有关暴露、结局和重要协变量的信息。尽管有这些局限性，但使用全国性的注册机构或大型医疗数据库可能是进行进一步研究的最有前途的方法。如果单个数据源未包含所有必要信息，则应在研究开始之前检查与可能包含缺失信息的其他数据源的数据链接。此外，在给定数据源中患者人数不足的情况下，可以考虑采用荟萃分析（meta-analytical）方法。PRAC和CHMP建议，由于现有的不确定性，此类研究的潜在目标将需要考虑“确认风险”而不是“量化风险”。
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