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FDA发布期待已久的生物类似药可互换性指南
出自识林
2017-01-19
在经过数个月的反复承诺和推迟之后，美国FDA终于在1月17日（当选总统特朗普就职前三天）发布了业界期待已久的关于生物制品可互换性的指南草案 — 《证明与参照产品可互换性的考量》 。虽然FDA最初承诺于2016年发布该指南，但FDA生物类似药使用者付费法案（BsUFA）重新授权承诺函中将该指南的目标发布日期推迟到2017年12月31日。当业界在2017年初就看到FDA发布了该指南时，可以想象得出大家的喜悦和出乎意料。
FDA关于可互换性的指南草案对于生物类似药和参照产品制造商都极其重要。到目前为止，仅有四个生物类似药 获得FDA批准，并且没有任何一个药被认为是可互换的。虽然这些产品与其各自的参照产品“高度相似”，在紫皮书中标为“B”级，但只有可互换产品（在紫皮书中标为“I”级）可以由药剂师在没有医疗保健提供者（处方医生）介入的情况下替代参照产品。“可互换性”显然是令生物类似药制造商觊觎的状态，反过来也是令参照产品制造商焦虑的来源。因此，整个生物制品行业一直在焦急地等待这一指南。
可互换性指南草案讨论了支持可互换性认定所需的数据类型和数量，临床转换研究的设计和分析，以及对于研发候选可互换产品呈现（presentation）的考虑。指南草案证实了利益攸关者的期望，即，寻求可互换性决定的申请通常需要来自涉及美国许可的参照产品和候选可互换产品间在一个或多个使用条件中多次转换的研究数据。
根据《2009生物制品价格竞争和创新法案》 （BPCIA），寻求可互换性决定的申办人必须证明其产品与参照产品是生物相似的，并且可以预期在任何给定患者中产生与参照产品相同的临床结果。对于向患者给药多于一次的产品，申办人还必须证明在其候选可互换产品和参照产品之间转换的安全性或疗效降低方面的风险不高于单独使用参照产品的风险。与授予生物类似药许可决定一样，FDA计划采用整体证据（totality of the evidence）方法来确定可互换性。但是，具体产品的证据要求将根据具体情况而定。
FDA新药办公室治疗生物制品副主任Leah Christl在FDA官网上的一篇专栏 中表示，申请人可以在生物类似性论证的基础上证明可互换性。“生物制品的复杂性质意味着对于所有产品证明生物类似性所需的数据没有通用的方法。因此，证明可互换性所需的数据也根据具体情况而定，取决于例如产品复杂性、参照产品适应症和潜在免疫系统并发症等考虑因素。”
FDA希望申办人提交表明可预期候选可互换产品与参照产品“在所有参照产品获得许可的使用条件下”产生相同临床结果的数据和信息。这些数据和信息“可能取决于可互换产品的性质，并且可包括但不限于对用于支持生物制品生物等效性证明所产生的数据和信息的评估”。指南强调了FDA倾向于申办人寻求参照产品标签上所有适应症的可互换性。“尽管申办人可以对少于参照药品获得许可的所有使用条件的候选可互换产品寻求许可，但我们建议申办人在可能的情况下寻求参照产品获得许可的所有使用条件。”
“可能的情况下”这一提醒指参照产品标签上的一个或多个适应症受市场专营权保护的情况，例如孤儿药保护。但是，该指南草案没有直接讨论可互换性认定和参照产品的适应症孤儿药保护之间的相互影响。获批生物类似药Celltrion公司的Infectra（infliximab-dyyb）和Amgen公司的Amjevita（adalimumab-atto）均不包括其各自参照产品标签上受到孤儿药保护的适应症。
Christl在其专栏中还指出“作为可互换产品获批的生物类似药可替代参照产品，而无需对参照产品开出处方的医疗保健提供者（处方医生）的干预。一旦在美国可以获得可互换生物制品，一些州可能允许使用可互换产品代替参照产品，这种做法称之为“药房层面替换”。许多州和州药房委员会已经通过法律或法规来解决产品的药房级别替换，各州替换法律和法规可能有所不同。FDA鼓励医疗保健专业人员保持对可用生物制品以及关于替换的法律法规的熟悉，以了解患者获得药房层面产品替换的可能性。”【有关生物类似药替换相关的美国各州法律法规 - 识林资讯 2015/11/19】
产品特定因素将指导数据要求
可能影响支持可互换性所需的数据和信息的数量和类型的依赖于产品的因素包括产品复杂性、比较和功能表征程度，以及免疫原性风险。与FDA对生物类似药许可所倡导的研发方法一致，FDA“建议申办人使用递进式方法（stepwise approach）生成数据和信息，以解决在产品研发过程中与证明可互换性有关的残留不确定性，并确定尝试解决这种不确定性的后续步骤。”FDA表示，在免疫原性风险方面，“比起具有免疫原性不影响临床结果广泛记载历史的产品，具有诱导有害免疫应答记录历史的产品可能需要更多数据来支持可互换性证明。”
指南草案中包括两个说明性示例，讨论了基于产品复杂性、表征程度和免疫原性 风险所需的包括上市后数据在内的证据数量：
产品A具有相对较低的结构复杂性，作为生物相似性的一部分已证明与参照产品具有有意义的指纹样分析相似形，并且与免疫原性相关的严重不良反应的发生率较低。从合理设计的转换研究中得到的数据足以支持可互换性证明。
产品B具高结构负载型，作为生物相似性的一部分已证明与参照产品具有高度相似形，但没有证据表明有意义的指纹样分析相似形，并且已知具有与免疫原性相关的严重不良反应。除合理设计的转换研究外，产品作为许可生物类似药的上市后数据可以提供支持可互换性证明所必需的额外数据和信息。
上市后数据的作用
FDA在指南中专门有一章阐述了生物类似药上市后数据在证明可互换性中的作用。FDA认为，新工具和改良的流行病学方法将引导在上市后监测能力和对于药品在真实世界使用的数据收集方面的持续改善。
然而，FDA尚未准备基于这样的没有多重转换临床研究成效的上市后数据做出可互换性决定。指南指出，“我们目前的想法是，对于获得首次许可作为生物类似药上市的产品所收集的上市后数据，没有来自合理设计的、前瞻性的受控转换研究的相关数据，通常不足以支持可互换性的证明。例如，我们通常不会期望上市后数据提供与在候选可互换产品和参照产品之间转换或交替使用对临床药代动力学（PK ）和药效动力学（PD ）的影响有关的足够信息，而我们认为这是在转换研究中的重要研究终点考虑。”
但是，FDA认为上市后数据可能有助于确定需要哪些额外数据在支持可互换性证明。“例如，一些上市后数据可以描绘生物类似药产品真实世界的使用，包括与一些转换情形的患者体验相关的某些安全性数据。此类数据可能影响关于可互换性的残留不确定性，从而影响支持可互换性证明所需的数据。”
FDA建议，可能存在上市后数据是先于可互换性决定的要求的情况。指南指出，“在某些情况下，除了来自合理设计的转换研究的数据之外，可能需要来自已获许可生物类似药的上市后监督数据，来解决关于可互换性证明的残留不确定性，并增加整体证据以支持可互换性证明。”
“此外，可能有这样的情况：除了上市后监督数据之外可能需要对已获许可生物类似药进行上市后研究，以解决与可互换性证明有关的残留不确定性。”例如，如果存在基于免疫原性相关不良反应的残留不确定性，申办人可能需要首先获得作为生物类似药的许可，并在证明可互换性之前收集上市后数据。指南指出，“在这种情况下，所需的生物类似药上市后数据的类型和数量将取决于与可互换性证明有关的残留不确定性。鼓励申办人与FDA讨论使用上市后数据解决关于可互换性残留不确定性和增加整体证据以支持可互换性证明的计划。
征询意见
尽管该指南草案不包括对于可互换产品非专利名命名或标签的任何讨论，不过FDA可能会听取关于这些问题的意见。在同时发布的《联邦公报》通告 中，FDA还寻求对于一般性可互换性、批准后制造变更 和可互换产品生命周期 监管意见，以及新参照产品适应症对之前已获许可可互换性生物制品的影响的意见。
《联邦公报》通告指出，当涉及到可互换性生物类似药时，FDA正在考虑是否应该超越其传统上应用于创新生物制品的制造可比性评估的现有方法。“自20世纪90年代中期以来，FDA一直基于来自可比性评估的数据批准生物制品的制造变更，使用比较性分析以及必要时使用动物和/或临床（例如药代动力学 、免疫原性 ）研究比较变更前和变更后的产品。变更前和变更后产品间的可比性证明支持对安全性和有效性仍保持不变的证明。”FDA询问，“关于可互换产品，除了可比性评估之外，FDA在监管可互换产品的批准后制造变更中是否还有其它需要考虑的因素。”根据BsUFA重新授权的协议，FDA已经承诺在2019年3月31日之前公布关于生物类似药批准后制造变更的指南草案。
FDA还在考虑当参照产品添加新的适应症时应如何监管相应已获批可互换产品。指南草案中指出，寻求可互换性决定的申办人应提交支持显示候选可互换产品在参照产品标签上所列出的所有使用条件下均可预期产生于参照产品相同临床结果的数据和信息。FDA表示，FDA应如何考虑在可互换产品获得许可之后参照药品新添加的使用条件。
FDA还征询了对于可互换性的一般性评议，这方面的意见征询可能招致行业和其它利益攸关者要求对于可互换产品标签和非专利名命名方面的澄清。在上周发布的关于生物制品非专利名命名的定稿指南中，FDA表示“计划对可互换产品应用命名规则，包括在正确名称中包含核心名称和后缀；但FDA正在继续考虑对于这些产品的后缀的恰当形式”，即，是包含唯一后缀还是与其参照产品共享相同后缀。【FDA生物制品非专利名命名指南定稿 - 识林资讯 2017/01/13】
整理：识林-苜蓿® www.shilinx.com版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系admin@shilinx.com
参考资料
必读岗位 ：
RA（注册专员）：需关注生物制品的注册分类、申请流程、专利政策等变化，以便及时调整注册策略。 R&D（研发部门）：应了解生物类似药的开发要求，包括与参考产品的相似性、临床研究要求等。 QA（质量保证部门）：需确保生物制品的生产、加工、包装和储存设施符合安全、纯净和有效的标准。 Legal（法务部门）：需掌握与生物制品相关的专利政策和侵权诉讼程序，以保护公司的合法权益。 适用范围 ：
要点总结 ：
生物类似药审批路径：明确了生物类似药的审批流程，要求展示与参考产品的高相似性，并进行必要的临床研究。 专利政策：详细规定了生物类似药申请人与参考产品赞助商之间的专利信息交换、专利诉讼程序等。 市场独占期：为首个获批的可互换生物类似药提供了额外的市场独占期，以鼓励创新。 儿科研究：鼓励对生物制品进行儿科研究，以评估其在儿童群体中的使用效果，并可能获得市场独占期的延长。 340B计划扩展：扩大了340B计划的覆盖范围，为更多医疗机构提供折扣药品，以降低药品成本。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
