首页 > 资讯 > FDA 专家会会前简报文件对基于 CRISPR 的镰状细胞基因疗法提出质疑

出自识林

2023-10-30

美国 FDA 将于 10 月 31 日召集外部专家会，讨论 Vertex 和 CRISPR 公司是否做了足够的工作来充分测量其潜在镰状细胞基因疗法 exa-cel 的脱靶改变。

Exa-cel 作为一次性输注剂，使用 CRISPR 基因编辑技术来修补镰状细胞病根源的遗传缺陷。根据 10 月 27 日发布的 FDA 简报文件，exa-cel 的疗效对于 FDA 来说似乎不是问题，但 FDA 质疑 Vertex 是否为其脱靶编辑分析使用了适当的样本量。FDA 正在寻求外部意见，以确定 Vertex 和 CRISPR 用于监测 exa-cel 长期安全性的方法是否足够，如果不足够，建议什么样的更改。

Exa-cel 是利用荣获诺贝尔奖的 CRISPR-Cas9 技术为遗传性疾病提供功能性治疗的最先进成果。如果获得批准，这将是第一个进入市场的基于 CRISPR 的治疗方法。该治疗方法是通过编辑患者自身的血液干细胞来产生高水平的胎儿血红蛋白 —— 健康的携氧形式的血红蛋白，在胎儿发育过程中产生，但通常在出生后不久就会停止。镰状细胞病患者胎儿血红蛋白水平较高与症状减轻和预后改善相关。

脱靶效应的发生是由于 CRISPR 的工作原理 —— 它有一个 RNA 向导，针对基因组中由 RNA 的核苷酸串指定的位点，以及一种在该位点切割基因组的酶。但基因组中的多个位点可以具有相同的核苷酸串。因此，尽管 Vertex 的科学家设计了 CRISPR 来切割 2 号染色体上的特定序列，但如果相同或相似的序列出现在 7 号或 13 号染色体上，则也有可能损害这些区域。

RNA 向导的设计可以最大限度地降低脱靶编辑的风险，但不能消除。因此，研究人员一直在开发方法来分析这些不需要的变化发生的频率。 这些工具大致分为三类。计算机方法，使用算法来扫描现有的 DNA 数据库，以找到看起来可能是罪魁祸首的相似序列。然后是生化和细胞分析，测量活细胞中实际发生编辑的情况。这些检测的运行成本可能非常昂贵，这就是为什么大多数研究人员首先使用算法来缩小实验审查范围并确定优先顺序的原因。由于这些方法本身都不完整，因此普遍认为需要将这些方法结合起来。

总而言之，这些方法应该可以很好地了解 CRISPR 对特定人的基因组进行无意改变的可能性有多大。但这些方法的预测能力取决于目标人群（在本例中为患有镰状细胞病的美国人）在定义脱靶搜索空间的 DNA 数据库中的代表性程度。FDA 对 Vertex 的方法是否足够广泛以准确估计目标人群中患者的风险存在疑问。

FDA 指出，“目前尚不清楚用于脱靶评估的有限 SCD 供体细胞是否能够充分告知 exa-cel 的潜在安全性风险。”FDA 还指出，Vertex 和 CRISPR 使用了 1000 基因组计划数据库，其全基因组测序（WGS）数据涉及 2504 个人，但在美国仅收集了 61 个 WGS 数据集，并且所有数据集都来自位于美国西南部的个体。

FDA 表示，“数据中的小目标样本量（61 个 WGS 数据集）可能不足以进行安全性评估，因为其可能无法充分捕获美国各地这一人群的变异。”

FDA 还质疑 Vertex 和 CRISPR 是否收集了关于非裔美国人（主要受镰状细胞病影响的人群）脱靶效应的足够数据。根据 FDA，镰状细胞病是非裔美国人中最常见的遗传性疾病，影响五分之一的人口，估计患者群体有 10 万人。

简报文件补充指出，“鉴于美国有大量患者是该药的预期目标人群，目前尚不清楚 1000 基因组计划参考数据库中捕获的有限数量个体的测序信息是否足以捕获可能导致脱靶的变异。”

Vertex 和 CRISPR 镰状细胞病基因疗法的 PDUFA 目标日期为 12 月 8 日，bluebird bio 和 Editas Medicine 的疗法紧随其后。Bluebird 是唯一一家也向 FDA 提交镰状细胞基因治疗申请的公司。Bluebird 的 lovotibeglogene autotemcel（lovo-cel）的 PDUFA 日期为 12 月 20 日，在临床试验中，29 名患者中有 28 名达到了主要终点。

作者：识林-蓝杉

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