首页 > 资讯 > FDA 公布发给粗品肝素生产商、仿制药商和非处方药商的多封警告信

出自识林

2020-02-27

美国 FDA 于 2 月 25 日公布了发给四家制药企业的警告信，其中包括粗品肝素生产商宜宾利豪，印度非处方产品生产商 JHS Svendgaard 以及合同制造商 Essnd Global 公司，美国的仿制药商 KVK-Tech公司。我们将在本文中概述这些警告信中的重点问题，详细内容请登录识林阅览。

对宜宾利豪的检查是在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）爆发之前开展的，FDA 局长 Stephen Hahn 和法规事务副局长 Judith McMeekin 在 24 日发布的声明中表示，由于 COVID-19 的爆发，暂时无法前往中国执行检查，FDA 正在修改其药品生产检查的优先顺序。在美国国务院告知可以安全旅行之前，FDA 将继续依靠非检查的方法来确保质量，例如，2012 年《FDA 安全与创新法案》（FDASIA）允许在药品检查之前或代替药品检查索取记录，这些记录可以帮助 FDA 完善其重返中国检查的重点。FDA 还将继续根据进口筛查的风险评分，重新调整在 COVID-19 爆发期间药品进口检验和取样的重点。

粗品肝素

根据 FDA 于2月13日签发的警告信，FDA 在去年7月31日至8月6日对宜宾利豪工厂进行检查，FDA 在7月10日检查前致电企业时，企业向 FDA 保证其已经有几个月没有生产任何粗品肝素了。在 FDA 检查员到达时，企业仍然表示没有生产粗品肝素，只是在进行设备测试。但在检查员现场检查时看到工人正在移走一个纸板桶并询问桶内装有什么。检查发现，该桶中装有前一周生产的两批粗品肝素，且没有任何记录。另外检查员在现场检查期间还在三楼质量保证办公室的地板、桌面和柜子中看到全是肝素批记录和其它文件。FDA 在警告信中表示，企业员工最初告诉检查员这些记录是用于申请政府资助的支持材料，未生产粗品肝素，但后来表示记录与实际生产批次相关。

警告信主要针对两个问题：1） 没有为每批中间体和原料药批次准备和使用生产和控制记录；2）缺乏有效的质量体系。FDA 在警告信中要求企业参考其 2016 年发布的关于数据可靠性的指南草案以及 2013 年发布的关于防止粗品肝素掺杂的指南，制定全面的评估和补救计划以及数据可靠性补救措施。FDA 于1月15日将企业列入进口禁令清单。

另外，关于该企业的检查历史，FDA 的检查分类数据库列出了之前对宜宾利豪的两次检查：2011年3月的检查没有风险问题，2014年3月的检查确定了企业在下次检查之前需要解决的问题。企业还在2018年11月收到欧盟的 GMP 不合规通知。2018年10月31日 EMA/EDQM 联合检查期间，意大利药品管理局发现了 24 个缺陷，其中7个严重缺陷，建议采取的措施包括撤销企业现有的上市许可和 EDQM 适用性证书。

调查不充分

根据 FDA 于2月11日发给位于宾夕法尼亚州 Newtown 的 KVK Tech 公司的警告信，企业存在杂质检测、调查不足和数据可靠性等问题。KVK 公司生产芬特明、其它食欲抑制剂以及多种其它仿制药，包括片剂、胶囊和口服液等剂型。

FDA 在2019年4月9-16日的检查期间发现，虽然企业在 2016 年自己发现了使用某种检测方法报告的杂质水平可能不能反映药品中的真实浓度，并随之开展了重新培训，但是 FDA 发现紧密共洗脱峰的积分问题仍然存在。FDA 检查员发现的一个问题是，企业标准操作规程（SOP）提供的示例中错误的积分参数，而这本应在 SOP 修订时得到纠正。

另外，FDA 检查员还在一批哌甲酯口服溶液中发现外来异物。企业将异物归咎于设备清洁过程中湿巾的碎屑，在对问题进行充分调查之前，企业就过滤、检查并放行了该批产品。在 FDA 检查并与企业交流之后，企业才于七个月之后召回了这批产品。FDA 表示，企业从未解释过为什么在发现问题时未对因擦拭纸碎屑脱落其它重大问题引起的颗粒物进行充分调查。并且企业不同意审查在有效期内的其它药品的类似生产事件。

数据可靠性方面，FDA 发现 KVK 的实验室检测系统数据没有得到充分保护：质量保证员工有管理员的权限。数据可以被覆盖而不会留下审计追踪。

基本 GMP 缺乏

FDA 在2月13日签发给印度 JHS Svendgaard 公司的警告信显示，企业缺乏基本的 GMP 常识。警告信中指出，企业完全依赖供应商的分析报告单，未能验证自己的检测方法、生产工艺和清洁程序，质量部门对生产操作缺乏监督。此外，企业还缺乏对其成品制剂的鉴别检验。

Svengaard主要生产自有品牌的牙膏、漱口水、洗手液和其它非处方产品，FDA 于今年1月2日将该企业列入进口禁令清单。

另外，FDA 在2月13日签发给印度合同制造商 Essnd 公司的警告信中所显示的问题与 Svengaard 类似。Essnd 于今年1月31日被列入进口禁令。

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