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FDA 官员总结 2018 年警告信趋势
出自识林
2018-10-17
美国 FDA 药品审评与研究中心(CDER)生产质量办公室代理主任 Francis Godwin 在 9 月 25 日举行的 PDA/FDA 联合会议上讨论了一些推动警告信发布的最新趋势,并分享了最近警告信中的例子来说明检查员发现的一些缺陷。
Godwin 表示从今年 1 月到 8 月 31 日,FDA 生产质量办公室共发布了 62 封警告信,多年来一直稳步攀升,2015 年 22 封,2016 年 54 封,2017 年 76 封。FDA 预计今年年底警告信的数量将增加到 90 封,这还不包括签发给配药房的警告信。
非处方药商 GMP 知识缺乏
Godwin 表示,今年的 20 多封警告信以及许多进口禁令均与未能符合基本 GMP 要求有关。这些警告信多半签发给了那些从未接受过检查的非处方药生产商,他们对基本 GMP 知识的了解非常有限或根本不懂。这些公司要么没有质量部门,要么在使用前不检测原始物料,要么就是未能进行终产品检测。
今年晚些时候,FDA 预计将完成对为美国市场生产药品的每座设施的初步检查,作为不让任何场地成为检查的漏网之鱼的努力的一部分,FDA 最近对监控下的设施进行的检查发现很多非处方药设施可能有严重的药品 GMP 问题。
当企业未能检测进场物料时,这种 GMP 知识的缺乏会变得非常可怕,尤其是对于那些含有甘油的物料。他表示,FDA 在过去八个月内发布了四封警告信,指出生产商在用于药品生产之前未能检测甘油原料中是否存在二甘醇(DEG)或乙二醇(EG)。他表示,“在 20 世纪 90 年代爆发了 DEG 中毒,21 世纪初再次爆发,我们一直看到 DEG 中毒的发生。因此当我们发现在供应链受控甘油中出现问题时,我们加大了打击力度。”Godwin 建议生产商查阅 2007 年 5 月发布的《甘油中二甘醇检测》的指南,“如果你的原料中有甘油,你需要检测每桶甘油。”
OOS 调查不充分
另一个主要问题是 OOS 调查不充分,2018 年至少有 10 封警告信涉及未能充分调查 OOS 结果。关于这个问题有两个方面:要么公司没有适当扩大 OOS 调查范围以包括生产,要么是另一个更细致的问题,不恰当地使用统计离群值检验来调查药物为什么超出标准。
就第一个问题而言,“当开展实验室调查且无法确定根本原因时,你需要检查生产过程,以确保根本原因与生产无关。这在我们的指南中有明确指导,并且可以在 Barr 裁决中找到相应内容”。1993 年发布的 Barr 裁决解释了如何处理 OOS 结果。而他提到的 FDA 指南为 2006 年发布的《药品生产中 OOS 检测结果的调查》。【Barr 制药公司案裁决及 FDA 对裁决中 GMP 议题解读的归纳请点击此处阅览】
就第二个问题而言,Godwin 表示,“我们最近看到一种趋势,即,公司开展含量均一性检测,如果发现不喜欢的结果,他们使用离群值检验来否定这一问题。问题是,当进行均一性分析时,基础统计不起作用。”在 8 月 9 日的一封警告信中,Apotex 因不当使用离群值检验以及未能将根本原因调查扩展到生产而受到 FDA 检查员批评。
数据可靠性有所改善但仍是问题
Godwin 表示,FDA 仍然看到有数据可靠性问题,虽然比过去少一些。“现在比我们几年前看到的形势好一些,应对业界直面危机表示赞扬。但我们仍看到大量数据可靠性问题。”检查员注意到不同程度的问题。较低级别是实验室中数据控制差,而较高级别的是完全伪造记录。
较低级别的问题可能是色谱仪的审计跟踪被禁用,而员工可以访问系统。而较高级别的问题是所谓的“重写 OOS 调查结果”,公司有两套实验室检测记录,一套记录包含 OOS 结果,而第二套记录里的结果则符合质量标准。这是 5 月 14 日签发给吉林舒兰合成药业警告信中的观察项。
而最高级别的问题是完全伪造文件,公司甚至在产品生产之前为产品伪造分析报告单。
水系统控制不良
Godwin 表示,2018 年由于对于制药水系统的控制和监督不良而发出了多封警告信。他表示,“该问题从去年开始显现,今年看到了更多,这是一个值得关注的问题。”他表示,水系统污染是今年多次药品污染事件和疾病爆发的根本原因。水系统成为主要涉及液体药品的潜在污染源,并发生了几次大规模召回。
他列举了最近签发给一家非处方药生产商的警告信,信中指出,“企业未能对显示水中微生物限度超标的检测结果进行调查。企业对水系统取样的检测表明,96天里有25天的微生物水平多到无法计数(TNTC)。”为限制使用受污染水的风险,Godwin 建议生产商查阅 FDA 于 1993 年发布的《高纯水系统检查指导》。该指南主要从微生物角度讨论了制剂和原料药生产用高纯水系统的审查与评估。
交叉污染风险严重
Godwin 表示,另一增长趋势是生产强效青霉素和β-内酰胺类药品的企业在同一设施中生产其它产品,而不考虑交叉污染风险。对于这些有着重大交叉污染风险的问题,已向企业签发了“多封警告信和进口禁令”。
过去几年中另一主要影响美国制药商的上升趋势是在同一设施中生产药品和工业级产品。Godwin 列举了一封 4 月 16 日签发给北卡罗来纳州合同生产商 Ei LLc 的警告信,在同一设备上生产农药和两种非处方药,发现这些药物被农药污染。
整理:识林-椒
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