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FDA 发布两篇关于细胞和基因治疗产品安全性检测的指南草案
出自识林
FDA 发布两篇关于细胞和基因治疗产品安全性检测的指南草案
2024-05-02
美国 FDA 生物制品审评与研究中心（CBER）于 4 月 30 日发布了两篇与细胞 和基因治疗 产品检测相关的指南草案：一篇涉及扩增用于细胞产品的人类同种异体细胞的安全性检测 ；另一篇涉及在细胞和基因治疗以及组织工程医疗产品（tissue-engineered medical products，TEMP）的生产中使用人源和动物源材料 。
这两篇指南定稿后将补充之前发布的两篇定稿指南：2020 年 1 月的《人类基因疗法研究用新药申请（INDs）的化学、生产和控制（CMC）信息》 指南，以及 2008 年 4 月的《人类体细胞疗法研究用新药申请（INDs）的化学、生产和控制（CMC）信息的内容和审评》 指南。
同种异体细胞的安全性检测
安全性检测指南旨在帮助同种异体细胞治疗产品的申办人制定适当的细胞安全检测策略，以支持研究性新药申请（IND） 或生物制品许可申请（BLA） 。该指南适用于培养的同种异体细胞，包括细胞库 和组合产品 ，不包括用于非细胞产品（例如病毒、基因治疗载体或重组蛋白）的宿主细胞。
指南指出，“所有基于细胞的医药产品都存在潜在风险，尤其是在生产过程中广泛培养细胞时。源细胞中可能存在污染 ，或者细胞在生产过程中可能被外来因子污染。此外，在广泛培养过程中可能会发生导致致瘤细胞的基因组变化。”
FDA 建议申办人描述他们如何评估外来物质潜在污染的风险。这些评估应与 IND 或 BLA 申报电子通用技术文件 （eCTD）第 3.2.A.2 节“外源因子安全性评估”保持一致。
申报材料还应包括供体筛查和检测；对于 IND ，申办人应提供生产中使用的所有物料的清单，包括这些物料的质量或等级。此类信息将有助于 FDA 确定拟议的细胞安全性检测是否足以确保研究性产品的安全性。
对于高度扩增的细胞，指南建议申办人按照美国药典（USP ）<71>的规定或使用其它经过适当确认和验证的方法进行细菌和真菌的无菌 检测。
FDA 还建议申办人按照 USP<63>的规定进行支原体检测。申办人可使用替代测定法来检测支原体，但应证明测定方法与药典方法一样灵敏。
FDA 在指南中还警告指出，如果申请不包括足够的 CMC 信息来评估安全性风险，可能会暂停 IND 的临床研究 。
细胞、基因和组织产品中使用的人源和动物源材料检测
该指南阐明了 FDA 对用于生产细胞和基因治疗产品以及组织工程医疗产品（tissue-engineered medical products，TEMP）的人源和动物源材料的安全性和质量检测的期望。指南还提供了在使用人源和动物源材料的研究性新药申请（IND）中提交的化学、生产和控制（CMC）信息。指南涵盖了这些产品的供体筛选和检测、外源因子检测和筛选、风险评估以及物料管理。
人源和动物源材料的一些例子包括人类或动物血液、动物杂交瘤细胞血清中产生的抗体以及昆虫细胞系中产生的细胞因子 。指南指出，监管申报材料应证明这些材料的生产方法如何去除外源因子。
FDA 表示，“使用人源和动物源材料来生产细胞和基因治疗产品以及 TEMP，提出了几个需要考虑的关键问题，包括外源因子的传播、物料批间一致性、物料鉴别以及一般性物料确认的考虑因素。”FDA 指出，对于所有材料，FDA 建议使用可获得的最高质量的材料，包括在适用条件下的经 FDA 许可、批准或授权使用的材料。或者，企业可能希望考虑使用不含人源或动物源蛋白质的材料，可能具有较少的安全性风险并且组成可变性较小，从而避免供体之间的变异性，并避免此类蛋白质如何影响细胞或组织生长和性质的变异性。
对于 IND，申办人 必须向 FDA 提供用于生产产品的所有物料 的清单以及这些物料的质量和等级的描述；清单应采用表格格式。
作者：识林-椒
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岗位必读建议：
QA（质量保证）：负责确保所有操作符合FDA的CMC要求，监控生产过程，确保产品质量。 研发（R&D）：需要理解CMC的具体要求，以指导基因疗法产品的研发过程。 生产（Production）：必须遵循CMC指南中规定的生产和控制信息，确保生产过程的合规性。 注册（Regulatory Affairs）：负责提交IND申请，需要熟悉CMC要求以确保提交文件的完整性和合规性。 文件适用范围：
文件要点总结：
CMC信息要求 ：强调了在IND申请中提供充分的化学、生产和控制（CMC）信息的重要性，以确保产品的安全性、一致性、质量、纯度和效力。产品描述与组成 ：要求提供详细的药品物质（DS）和药品产品（DP）的描述，包括其物理、化学或生物学特性，以及生产控制和测试信息。生产过程与控制 ：详细说明了生产过程的描述和过程控制，包括关键步骤和中间体的控制，以及对生产过程的验证或评估。质量控制 ：强调了建立和验证分析程序的重要性，以及对药品物质和药品产品的质量标准制定。稳定性研究 ：要求提供稳定性研究的总结和结论，包括对药品物质和药品产品的稳定性数据。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
细胞和基因治疗产品生产人员（CGT Manufacturing） ：必须了解使用人源和动物源材料的相关风险和测试要求，确保生产过程符合FDA的指导原则。质量保证专员（QA） ：需监控人源和动物源材料的质量控制流程，确保所有材料均通过适当的测试和审查。研究与开发人员（R&D） ：在开发新疗法时，需考虑材料选择对产品安全性和一致性的影响。法规事务专员（Regulatory Affairs） ：负责确保提交给监管机构的文件包含所有必要的CMC信息，并且符合FDA的要求。文件适用范围：
文件要点总结：
材料的安全性和质量控制 ：强调了人源和动物源材料在生产过程中可能引入的外来病原体风险，以及必须采取的质量管理措施。风险管理流程 ：建议建立系统的风险管理流程，包括风险评估、控制、审查和沟通，以确保材料的安全性。材料接受测试 ：CGMP规定要求对材料进行身份测试，建议在IND中提供材料的详细列表和质量描述，并在接收新材料时进行适当的测试。特定材料的考虑 ：对于常用的人源材料如血小板裂解物（HPL）、人血清、人血清白蛋白（HSA）和培养基中的人源蛋白，提供了特别的考虑和建议。与FDA的沟通 ：鼓励在产品开发早期与FDA的生物制品评估研究中心（CBER）进行沟通，以确保材料的安全性和质量得到适当的评估。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读指南 研发（R&D） ：需了解产品开发各阶段的CMC信息要求。质量管理（QA） ：负责确保提交的文件符合监管要求，并监督生产过程的质量控制。注册（Regulatory Affairs） ：必须熟悉文件内容，以准备和提交IND申请。临床（Clinical） ：需要了解产品测试和临床研究的相关要求。工作建议 研发（R&D） ：在产品开发的每个阶段，确保CMC信息与当前的科学数据和生产经验相符。质量管理（QA） ：制定和执行质量控制计划，包括审查生产记录和执行内部审计。注册（Regulatory Affairs） ：使用附录A提供的模板准备IND申请，并确保包含所有必要的CMC信息。临床（Clinical） ：与QA和R&D紧密合作，确保临床研究的顺利进行，并符合监管要求。文件适用范围 本文适用于人类体细胞治疗的IND申请，包括化学药品、生物制品，特别针对自体和同种异体细胞成分。适用于美国FDA监管框架下的Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。
文件要点总结 产品制造和特性描述 ：强调了对细胞治疗产品制造过程的详细描述，包括细胞来源、收集方法、供体筛查和测试。产品测试 ：明确了微生物学测试、细胞身份、纯度、效力测试的要求，以及对最终产品放行标准测试的强调。产品稳定性 ：规定了在临床试验各阶段必须进行的稳定性测试，以确保产品在临床研究期间的稳定性。其他问题 ：包括产品追踪、标签、容器/封闭系统、环境影响、生产过程的确认和生物统计学考虑。临床研究文档 ：要求提供临床研究的协议标题、受试者人群、给药途径、剂量、频率以及遗传、生化和免疫学测试的信息。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
细胞治疗产品开发（研发） ：应熟悉本指南，以确保在细胞扩增和产品制造过程中遵循适当的安全性测试。质量保证（QA） ：必须理解并实施指南中的建议，确保产品质量和安全性符合FDA要求。注册事务（注册） ：在准备IND或BLA时，需参考本指南确保提交文件包含所需细胞安全性测试信息。生产部门（生产） ：应根据指南推荐进行细胞库的安全性测试，以保证最终产品安全。文件适用范围：
文件要点总结：
细胞安全性测试推荐 ：强调基于风险分析的细胞安全性测试，考虑细胞扩增潜力、培养中使用的试剂和细胞医疗产品能够治疗的个体数量。法规遵循 ：明确指出细胞产品必须遵守21 CFR 610.18(c)(1)和21 CFR 312.23(a)(7)等法规要求。细胞库测试 ：对于高度扩增的细胞，建议对主细胞库（MCB）和工作细胞库（WCB）进行一系列安全性测试，包括无菌性、支原体、人类病原体PCR检测和体外病毒检测。有限扩增潜力的细胞测试 ：对于有限扩增潜力的细胞，推荐使用简化的细胞安全性测试矩阵，包括无菌性、支原体、人类病原体PCR检测和体外病毒检测。特定风险因素的测试 ：对于具有特定风险因素的细胞，如与动物或动物细胞接触，推荐进行体内病毒检测或高通量测序方法。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。 R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。 Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。 Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。 文件适用范围：
本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。
要点总结：
药典通告更新 ：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。药典论坛 ：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。修订公告 ：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。中期修订声明 ：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。勘误 ：纠正印刷错误，不具有广泛影响。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
