首页 > 资讯 > FDA 发布多份文件解决按药品获批的生物制品转变问题

出自识林

2018-12-26

美国 FDA 于 12 月 12 日发布了一系列对于生物制药行业来说非常重要的指南，这些指南包括：“视为许可（deemed to be a License）”定稿指南，与之相关的问答指南，修订“生物制品”定义的拟议规定，药品质量办公室的政策与程序手册（MaPP）以及之前作为 NDA批准并将于 2020 年转换为 BLA 的生物制品清单 url。

那么有多少新东西？非常多。这里我们只说一说与先前发布的草案相比包含若干重要修订和补充的“视为许可”定稿指南。相关背景、法规条款解释与指南草案解读请点击查看【识林资讯 - FDA 将关闭蛋白质类产品的 NDA、ANDA 途径 2016/03/29】。

在定稿指南中，FDA 明确了与 505(b)(1) 和 (b)(2) NDA 转变相关的关键日期和时间。2020年 3 月 20 日夜里 11:59 是参照另一 NDA 的未决 505(b)(2) NDA 的批准截止日期，因为在两天后 3 月 23 日周一的凌晨 12:00，这些 505(b)(2) 申请依赖的 NDA 将变为 BLA。未决 505(b)(1) NDA 将可以在 3 月 23 日周一夜里 11:59 之前获得批准，然后在午夜转为 BLA。

FDA 将发布完全回应函并停止审评程序，而不是强行撤销未批准申请。目前尚不清楚在 FDA 立卷系统中，这些申请是将会一直保持认定为 NDA 直到申办人撤回，还是将在稍晚的日期被主动撤销（例如，通过 Dunner letter）。无论如何，申请人可以选择撤回他们的 505(b)(1) NDA 并根据 351(a) 重新作为 BLA 提交。同样，可以撤回 505(b)(2) NDA 并作为 351(a) BLA 或作为参照现在是在获批 BLA 申请中的 RLD 的 351(k) BLA（生物类似药申请）重新提交。

很高兴看到 FDA 改变了其立场：关于（在 351(k) 生物类似药 BLA中）参照从 NDA 转变为 BLA 的产品的能力。之前在指南草案中，这是不可能的，但定稿指南明确规定根据第 505 节批准的生物制品可以在3 月 23 日之后作为在 351(k) 申请中的参照产品。根据定稿指南，从 NDA 转变为 BLA 的生物制品将能够作为 351(k) 申请的参照产品。

但是，如果企业有关于某产品的未决或计划中的 505(b)(2) NDA 或 NDA 临床补充申请，而该产品的剂型、规格、给药途径或使用条件与参照产品有所不同，且在 2020 年 3 月 23 日夜 11:59 之前未获得批准，那么 FDA 根据 351(k) 作为生物类似产品接受提交或重新提交的可能性极小。因此，需要作为新 351(a) BLA 提交，并且无法依赖 FDA 对于参照产品安全性和有效性的审查结果来支持申请（而这目前在 505(b)(2) 申请下是允许的）；企业需要获得参照产品申请持有人的许可参照其申请中的安全性和有效性数据，或者企业需要生成自己的安全性和有效性数据来支持申请。

现在我们来看看指南没有解决的问题。

定稿指南和问答文件都没有解决现有 ANDA 将如何受到已批准的 505 生物制品转变为 BLA 生物制品的影响。尽管定稿指南承认目前没有市售生物制品是根据 505(j) 批准的，但却没有提那些已经批准但停产的产品。然而，值得注意的是，随定稿指南一起发布的问答指南指出，根据 505 批准生物制品即使已停产也“视为许可”。在 Drugs@FDA 上搜索文件显示，绒毛膜促性腺激素有五件获批 ANDA，尿促性素有两件 ANDA 属于这一类。这些是否被视为 351(a) BLA？

此外，指南并未涉及 FDA 将如何考虑目前治疗上等效的生物制品 NDA。例如，目前有三种绒毛膜促性腺激素产品作为 NDA 批准，在橙皮书中被列为 AP。问答指南指出，被视为 BLA 的 NDA 将被列入紫皮书而不是橙皮书，而紫皮书不包括治疗等效性评估。这是否意味着这些产品在转换为 BLA 时将失去其可互换性地位？

尽管指南仍留下了一些未解答的问题，但为目前受《联邦食品、药品和化妆品法案》监管的生物制品提供了更加清晰的前景。

整理：识林-椒
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参考资料

• Keith Webber. FDA Publishes a Bonanza of Regulatory Documents on Biotech Products – a Deeper Dive. Lachman Consultants