首页 > 资讯 > FDA 最终确定生物制品定义，依据氨基酸序列大小定义蛋白质

出自识林

2020-02-24

美国 FDA 于 2 月 21 日发布最终规定，修改了“生物制品”的定义，根据氨基酸序列的大小定义蛋白质。下面我们看看 FDA 对于最终“生物制品”定义的解释以及 FDA 对于一些有关定义的反馈意见的回答来进一步了解最终定义背后的监管考量。

根据 2009 年《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA），自 2020 年 3 月23 日起，根据《联邦食品、药品和化妆品法》(FDCA)第 505 条授权的胰岛素、人类生长激素和其它蛋白质的新药申请（NDA）将被视为生物制品许可申请（BLA），并根据《公共卫生服务法案》（PHSA）受 FDA 监管。最终规定是这一过渡过程的一部分，将于 3 月 23 日生效。关于过渡的监管变化参见：【视为许可产品从 NDA 到 BLA 过渡的监管变化 2020.02.11】。

按照最终规定，FDA 将依据 2020《进一步合并拨款法案》（FCA）对 BPCIA 的修订，修改其“生物制品”的定义。最初，BPCIA 将“生物制品”的定义修改为包括“蛋白质（任何化学合成的多肽除外）”。2019 年 12 月，FCA 从定义中删除了括号中的内容。因此，FDA 现在将术语“蛋白质”解释为“具有明确定义的序列且大小大于 40 个氨基酸的任何 α 氨基酸聚合物”。

FDA 表示，这一解释与 2018 年提出的解释以及该术语在其 2015 年生物类似药问答指南中的用法一致。最终规定中，FDA 还对其将蛋白质的解释限于在大小上大于 40 个氨基酸的决定给出了理由。FDA 还表示决定不将结构或功能属性（例如，折叠）包含在对“蛋白质”一词的解释中，因为这样做会引发问题并“导致监管不确定性和效率低下”。

除最终规定外，FDA 还发布了两个常见问题解答（FAQ）文件，向患者和医务人员解释相关产品从 NDA 到 BLA 的过渡，将影响哪些产品，以及医务人员和患者是否需要采取其它措施来开处方或获取胰岛素或其它生物制品。截至 2019 年 12 月 31 日，FDA 有一个初步清单，其中包括 96 个已获批 NDA 需要在 3 月 23 日变为“视为许可” BLA。胰岛素产品是最大的类别，包括 28 种产品。

FDA 对反馈意见的答复

FDA 在发布最终规定的《联邦公报》通告中对业界所提交的反馈意见做了回复和说明。对于拟议规定，FDA 总共收到来自四个组织的反馈意见，其中美国糖尿病协会和纽约律师协会对拟议规定表示支持；其中之一尤为支持 FDA 的提议，反馈者表示这项提议使胰岛素能够进入生物产品（包括生物类似药和可互换产品）的监管途径。另外两个组织对于“蛋白质”和“化学合成多肽”的拟议解释提出了具体问题。

美国药品研究与制造商协会（PhRMA）在对拟议规定的反馈意见中希望说服 FDA 根据功能（主要是其制造方法）而不是氨基酸序列大小来定义蛋白质，但并没有成功。PhRMA 表示，对于“蛋白质”状态的 41 个氨基酸的阈值不可能在产品之间具有有意义的区分，FDA 应避免以氨基酸聚合物的大小为关注点，而应采取主要侧重于制造方法的功能性定义。

FDA 在最终规定中表示，“FDA 考虑过在对‘蛋白质’一词的解释中是否包括结构或功能性属性，但认为这样做不妥，因为缺乏明确的规则，将导致监管不确定性。”此外，规定还指出，“使用侧重于制造方法的解释可能会不当地激励产品开发人员选择效率较低和/或成本较高的次优制造方法。”

FDA 表示，为提供对“蛋白质”一词的监管确定性和清晰诠释，其关注的是氨基酸聚合物中氨基酸的数量，与制造方法无关。最终规定放弃了 FDA 对拟议规定中包括的“化学合成多肽”的解释，不再将其作为蛋白质法定定义的例外。

另外，PhRMA 还敦促 FDA 放弃通过逐案研究的方法来确定以自然界中未发现的方式彼此关联的氨基酸链产品是否构成“生物制品”。PhRMA 表示，在这种逐案研究的方法下，没有天然对应物的氨基酸聚合物产品的申办人将不清楚其开发的是否是生物制品。FDA 拒绝了这一要求，表示，氨基酸链可以有多种方法以一种新颖的方式彼此关联，而这种方式在天然存在的蛋白质是找不到的，并且无法预测所有这些迭代。“虽然其中一些组合可能会导致氨基酸聚合物表现出通常与蛋白质相关的特征，但有些则可能不会。”

PhRMA 进一步要求 FDA 对与蛋白质“相似”并且也是生物制品的产品提出监管定义。FDA 表示，这不在规则制定的范围之内，但指出，对于法定用语“类似产品”的解释不应包含该最终规定明确排除的产品。

PhRMA 还要求 FDA 阐明其评估组合产品（包括肽-蛋白质组合产品）适用申请类型的方法。FDA 表示，这也不在规则制定的范围内，如果申办人不确定其包含生物组成部分的组合产品适合何种上市申请，应与 FDA 联系，讨论与产品分类和上市申请的适当途径有关的问题。

另外，天然产品协会表示，FDA 依赖旧的生物化学教科书来定义蛋白质为长度至少为 40 个氨基酸。比 2002 年更近的科学发现表明，蛋白质的长度小于该长度，并且氨基酸聚合物不需要 40 个氨基酸即可呈现表达蛋白质的二级和三级结构构象。

FDA 回应表示，拟议规定中引用的教科书已经使用了数十年，并且一直在大学生物化学等课程中使用。这些教科书和词典中的定义和描述说明了以下观点：在术语“肽”和“蛋白质”的定义的某些方面尚无科学共识。“鉴于缺乏明确的 FDA 可以考虑的科学共识，FDA 正在运用其科学专长来解释法定术语‘蛋白质’，以建立科学合理明晰的规定，从而提供法规明确性，并促进 BPCIA 的实施。”

作者：识林-椒
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参考资料
[1] Definition of the Term "Biological Product", Federal Register, 2020/02/21.url
[2] FDA Works to Ensure Smooth Regulatory Transition of Insulin and Other Biological Products, FDA, 2020/02/20.
[3] Frequently asked questions documents for patients and health care providers
[4] FDA Preliminary List of Approved NDAs for Biological Products That Will Be Deemed to be BLAs 20191231