首页 > 资讯 > FDA 发布评估 2 型糖尿病治疗药安全性的新指南，不再要求专门心血管结果试验

出自识林

2020-03-11

美国 FDA 于 3 月 9 日发布《2 型糖尿病：评估新药的安全性以改善血糖控制》指南草案，倾向于对目标人群的心血管风险评估进行更长期且更广泛的安全性评估。

新指南草案取代了 FDA 2008 年关于评估 2 型糖尿病药物心血管风险的指南以及 2008 年发布的关于开发治疗或预防糖尿病药物的指南草案。 但被取代的后一篇指南不仅涉及安全性问题，还包括试验设计、终点和统计方面的考虑。当被问及是否打算发布另外的指南以补充这些现已撤销的建议时，FDA 表示，“打算在决定应如何解决糖尿病药物开发的其它方面之前，先审查针对新指南草案的所有反馈意见。”

FDA 药品审评与研究中心（CDER）代谢和内分泌产品部代理主任 Lisa Yanoff 表示，“通过遵循 FDA 先前的建议，申办人已经表明，新的 2 型糖尿病药物没有过度的缺血性心血管病风险，这为数百万糖尿病患者提供了可放心的心血管安全性信息。现在，使用新指南草案中建议的方法，我们将获得这些药物的更广泛、有价值的安全性信息。FDA 将继续审查新的临床试验证据并更新其对药物开发的建议，以反映新兴的科学信息。”

与 FDA 先前的指南草案不同，新指南草案不建议申办人“统一排除缺血性心血管不良后果的特定风险等级”。新指南草案提供了有关支持批准用于改善 2 型糖尿病患者血糖控制的长期使用药物的安全性数据库的规模和性质的建议。“该指南旨在为代谢和内分泌产品部、药品申办人、学术界和公众提供继续讨论。”FDA 表示将根据具体情况与公司合作，以促进平稳过渡并防止由于新建议而导致的药物开发的延迟。新的建议要求在 III 期临床试验中至少需要 4000 患者年的暴露，并包含至少 1200 名患有慢性肾病、已确定心血管疾病或 65 岁以上患者的数据。新指南草案还设想针对心血管事件和非缺血性相关事件进行有针对性的安全评估和事件裁决。

这些建议与 FDA 内分泌和代谢药物咨询委员会的观点一致。在 2018 年 10 月的会议上，大多数与会人员均表示，制药商可能可以取消专门的心血管结果试验，但应开展更长期、更广泛的 II/III 期研究以确保安全性。

背景

2008 年 12 月的指南源自葛兰素史克（GSK）的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂文迪雅（罗格列酮）和其它用于治疗 2 型糖尿病药物的心血管安全性问题。在该指南下，申办人必须通过对 II 和 III 期临床试验的荟萃分析或专门的安全性试验，防止重大不良心血管事件增加的风险大于 80% 。在批准后，申办人通常必须开展专门的心血管结果试验，以防止心血管事件发生风险增加 30% 以上。

当时该指南草案受到了行业、医疗专业团体和患者的严厉批评，认为指南增加了新治疗药物的开发成本，并且不必要地延迟了新药的上市批准。

尽管存在争议，但 2008 年的指南重塑了 2 型糖尿病药的开发和销售方式。自指南发布以来所开展的心血管结果试验无一显示发生重大心血管不良事件的风险增加，虽然一些研究引发了人们对非缺血性风险的关注，包括心力衰竭、糖尿病性视网膜病和截肢。而且由于试验结果，几种药甚至增加了心血管获益的宣称，最近的是礼来公司的 Trulicity（杜拉鲁肽）为其初级和次级预防患者增加了广泛的降低心血管风险的适应症。

人群规模和暴露

新指南草案不再包含在批准之前或批准之后应被排除在外的心血管风险阈值。相反，其强调了整体安全性数据库的规模，并考虑了 2 型糖尿病治疗药物慢性、长期使用在批准之前需要研究更具多样性和更高风险的患者人群。指南指出，新药的安全性数据库应包括“大量长时间接触药物的患者，以便对药物的长期安全性进行全面评估。”

相对于 2008 年的指南草案，有关支持上市申请的安全性数据库规模的新建议强调了更多的患者和更长的暴露时间。

FDA 还特别请公众对与人群规模和研究药物暴露量有关的建议反馈意见。FDA 希望了解是强调受试者的数量、暴露量（以患者年的形势）更为重要，还是应该为两个参数设定期望值。“就上市申请申报时对研究用药品/生物制品而言，构成最低限度可接受的数据库的要素有哪些（患者人数、患者年数，还是两者兼而有之）？”

高危患者的“有意义”数量

新指南建议的核心是在 III 期试验中纳入更多患者。2 型糖尿病患者通常有其它合并症或糖尿病相关并发症。因此，指南指出，“重要的是评估新药在那些将要使用该药改善血糖控制的患者人群中的安全性，这些患者人群包括相当数量的潜在基础心血管疾病、慢性肾病和老年患者。”

安全性数据库应包括的有关新药暴露的 III 期数据如下：

• 至少 500 名 3 期或 4 期慢性肾病患者；
• 至少 600 名已确诊心血管病患者（例如，先前发生过心肌梗塞，有记录的冠状动脉疾病，先前发生过中风，周围血管疾病）；
• 至少 600 名 65 岁以上患者。

FDA 表示，“由于一名患者可能会属上述三种类别中的一种以上，申办人应针对至少 1200 名属于这三类中至少一种的患者。”

作者：识林-椒
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